Neurodegenerasi

Daripada Wikipedia, ensiklopedia bebas.
Pergi ke pandu arah Pergi ke carian
Neurodegenerasi
Wikipedia tidak memberikan nasihat perubatan profesional Penafian perubatan
Parasagittal MRI of human head in patient with benign familial macrocephaly prior to brain injury (ANIMATED).gif
MRI para-sagital pada kepala pesakit dengan benigna familial makrocefali
PengkhususanNeurologi, Psikiatri
sunting
Lihat pendokumenan templat ini

Neurodegenerasi atau kemerosotan neuro adalah kehilangan progresif struktur atau fungsi neuron, termasuk kematian neuron. Banyak penyakit neurodegeneratif - termasuk sklerosis lateral amiotrofik, penyakit Parkinson, penyakit Alzheimer, insomnia familia fatal dan penyakit Huntington - berlaku akibat proses neurodegeneratif. Penyakit seperti itu tidak dapat disembuhkan, mengakibatkan degenerasi progresif dan/atau kematian sel-sel neuron.[1] Semasa penyelidikan berjalan, banyak persamaan yang muncul yang menghubungkan penyakit ini antara satu sama lain pada tahap sub-sel. Penemuan kesamaan ini memberi harapan untuk kemajuan terapi yang dapat memperbaiki banyak penyakit secara serentak. Terdapat banyak persamaan antara gangguan neurodegeneratif yang berbeza termasuk kumpulan protein atipikal dan juga cetusan kematian sel.[2][3] Neurodegenerasi dapat dijumpai dalam pelbagai tahap rangkaian neuron mulai dari molekul hingga sistemik.

Gangguan spesifik[sunting | sunting sumber]

Penyakit Alzheimer[sunting | sunting sumber]

Penyakit Alzheimer dicirikan oleh kehilangan neuron dan sinapsis di korteks serebrum dan kawasan subkortikal tertentu. Kehilangan ini mengakibatkan atrofi kasar pada kawasan yang terjejas, termasuk degenerasi pada lobus temporal dan lobus parietal, dan bahagian korteks frontal dan girus singulat.[4]

Perbandingan tisu otak antara individu yang sihat dan pesakit penyakit Alzheimer, menunjukkan tahap kematian neuron

Penyakit Alzheimer telah dihipotesiskan sebagai penyakit salah gulung protein (proteopati), yang disebabkan oleh pengumpulan protein A-beta dan protein tau yang bergulung secara tidak normal di otak.[5] Plak terdiri dari peptida kecil, 39–43 panjang asid amino, disebut beta-amiloid (juga ditulis sebagai A-beta atau Aβ). Beta-amiloid adalah serpihan dari protein yang lebih besar yang disebut protein prekursor amiloid (APP), protein transmembran yang menembusi melalui membran neuron. APP sangat penting untuk pertumbuhan, kelangsungan hidup dan pembaikan selepas kecederaan.[6][7] Dalam penyakit Alzheimer, APP dibahagikan kepada pecahan yang lebih kecil oleh enzim melalui proteolisis.[8] Salah satu fragmen ini menimbulkan fibril beta-amiloid, yang membentuk gumpalan yang mendepositkan neuron luar dalam formasi padat yang dikenali sebagai plak senil.[9][10]

Penyakit Parkinson[sunting | sunting sumber]

Penyakit Parkinson adalah gangguan neurodegeneratif kedua yang paling biasa.[11] Ia biasanya muncul sebagai bradikinesia, ketegaran, gegaran rehat dan ketidakstabilan postur. Kadar prevalens minyak mentah PD dilaporkan berkisar antara 15 per 100,000 hingga 12,500 per 100,000, dan kejadian PD dari 15 per 100,000 hingga 328 per 100,000, dengan penyakit ini jarang terjadi di negara-negara Asia. Penyakit Parkinson adalah gangguan degeneratif sistem saraf pusat. Ia berpunca daripada kematian sel penghasil dopamin di substantia nigra, kawasan otak tengah; punca kematian sel tidak diketahui. Perenggan berikut adalah petikan dari bahagian Patofisiologi artikel penyakit Parkinson:

Mekanisme di sel-sel otak dalam penyakit Parkinson hilang mungkin terdiri daripada pengumpulan protein alfa-sinuklein yang tidak normal yang terikat pada ubiquitin pada sel-sel yang rosak. Kompleks alfa-sinuklein -ubiquitin tidak dapat diarahkan ke proteasom. Pengumpulan protein ini membentuk kemasukan sitoplasma proteinaceous yang disebut jasad Lewy. Penyelidikan terbaru mengenai patogenesis penyakit telah menunjukkan bahawa kematian neuron dopaminergik oleh alfa-sinuklein disebabkan oleh kecacatan pada mesin yang mengangkut protein antara dua organel sel utama - retikulum endoplasma (ER) dan jasad Golgi. Protein tertentu seperti Rab1 dapat membalikkan kecacatan ini yang disebabkan oleh alfa-sinuklein pada model haiwan.[12]

Penyelidikan baru-baru ini menunjukkan bahawa pengangkutan aksonal alfa-sinuklein yang terganggu menyebabkan pengumpulannya dalam jasad Lewy. Eksperimen telah menunjukkan penurunan kadar pengangkutan kedua-dua penyakit jenis liar dan penyakit Parkinson yang berkaitan dengan penyakit mutan yang berkaitan dengan alfa-sinuklein melalui akson neuron kultur.[13] Kerosakan membran oleh alfa-sinuklein boleh menjadi mekanisme penyakit Parkinson yang lain.[14]

Faktor risiko utama yang diketahui ialah usia. Gen kerentanan termasuk α-sinuklein (SNCA), kinase 2 berulang yang kaya dengan leucine (LRRK-2), dan glucocerebrosidase (GBA) telah menunjukkan bahawa kecenderungan genetik adalah faktor penyebab penting yang lain.

Penyakit Huntington[sunting | sunting sumber]

HD menyebabkan astrogliosis[15] dan kehilangan neuron bersaraf sederhana.[16][17] Kawasan otak terjejas mengikut strukturnya dan jenis neuron yang terdapat di dalamnya, pengurangan saiznya kerana mereka kehilangan sel secara kumulatif. Kawasan yang terjejas terutama di striatum, tetapi juga korteks frontal dan temporal.[18] Nukleus subtalamik striatum menghantar isyarat kawalan ke globus palidus, yang memulakan dan memodulasi pergerakan. Isyarat yang lebih lemah dari inti subthalamik menyebabkan pengurangan permulaan dan modulasi pergerakan, yang mengakibatkan pergerakan ciri gangguan, terutama korea.[19]

Mutant Huntingtin adalah protein rawan agregat. Semasa proses pembersihan semula jadi sel, protein ini secara bertahap diangkut ke badan sel untuk dimusnahkan oleh lisosom. Kemungkinan agregat protein mutan ini merosakkan pengangkutan kargo penting retrograde seperti BDNF, dengan merosakkan motor molekul dan juga mikrotubul.[13]

Sklerosis lateral amiotrofik (ALS)[sunting | sunting sumber]

Sklerosis lateral amiotrofik (penyakit ALS atau Lou Gehrig) adalah penyakit apabila neuron motorik secara selektif disasarkan untuk degenerasi. Pada tahun 1993, mutasi salah erti dalam gen yang mengekod enzim antioksidan Cu/Zn superoxide dismutase 1 (SOD1) ditemui pada sekumpulan pesakit dengan ALS familial. Penemuan ini mendorong para penyelidik untuk fokus membuka mekanisme penyakit yang dimediasi oleh SOD1. Walau bagaimanapun, mekanisme patogen yang mendasari ketoksikan mutan SOD1 masih belum dapat diselesaikan. Baru-baru ini, agregat protein TDP-43 dan FUS telah terlibat dalam beberapa kes penyakit ini, dan mutasi pada kromosom 9 (C9orf72) dianggap sebagai penyebab ALS sporadis yang paling umum diketahui.

Penyelidikan bebas terkini oleh Nagai et al.[20] dan Di Giorgio et al.[21] memberikan bukti in vitro bahawa tapak utama sel iaitu lokasi mutasi SOD1 bertindak terletak pada astrosit. Astrosit kemudian menyebabkan kesan toksik pada neuron motor. Mekanisme ketoksikan spesifik masih perlu diselidiki, tetapi penemuannya penting kerana mereka melibatkan sel selain sel neuron dalam neurodegenerasi.[22]

Penyakit Batten[sunting | sunting sumber]

Penyakit Batten adalah gangguan neurodegeneratif resesif yang jarang dan membawa maut yang bermula pada saat kelahiran.

Faktor risiko[sunting | sunting sumber]

Faktor risiko terbesar untuk penyakit neurodegeneratif adalah penuaan. Mutasi DNA mitokondria serta tekanan oksidatif menyumbang kepada penuaan.[23] Sebilangan besar penyakit ini lambat, bermaksud ada beberapa faktor yang berubah seiring bertambahnya usia bagi setiap penyakit.[2] Salah satu faktor yang berterusan adalah bahawa dalam setiap penyakit, neuron secara beransur-ansur kehilangan fungsi ketika penyakit ini berkembang seiring bertambahnya usia. Telah dikemukakan bahawa pengumpulan kerosakan DNA memberikan kaitan penyebab yang mendasari antara penuaan dan penyakit neurodegeneratif.[24][25] Kira-kira 20-40% orang sihat berusia antara 60 dan 78 tahun mengalami penurunan prestasi kognitif yang ketara dalam beberapa domain termasuk pekerjaan, ruang, memori episodik, dan kelajuan pemprosesan.[26]

Mekanisme[sunting | sunting sumber]

Genetik[sunting | sunting sumber]

Banyak penyakit neurodegeneratif disebabkan oleh mutasi genetik, yang kebanyakannya terletak pada gen yang sama sekali tidak berkaitan. Dalam banyak penyakit yang berlainan, gen bermutasi mempunyai ciri umum: pengulangan triplet nukleotida CAG. CAG mengekod asid amino glutamin. Pengulangan CAG menghasilkan saluran poliglutamina (polyQ). Penyakit yang menunjukkan ini dikenali sebagai penyakit poliglutamina.[27][28]

  • Poliglutamina: Pengulangan dalam ini menyebabkan patogenesis dominan. Sisa glutamina tambahan dapat memperoleh sifat toksik melalui pelbagai cara, termasuk jalur lipat dan degradasi protein yang tidak teratur, penyetempatan subsel yang diubah, dan interaksi yang tidak normal dengan sel protein yang lain.[27] Kajian PolyQ sering menggunakan pelbagai model haiwan kerana terdapat pencetus yang jelas - pengembangan berulang. Penyelidikan yang meluas telah dilakukan menggunakan model nematod (C. elegans), dan lalat buah (Drosophila), tikus, dan primat bukan manusia. Data mamalia sering diperlukan untuk persetujuan FDA terhadap ubat-ubatan, yang bermaksud bahawa sebahagian besar penyelidikan dilakukan menggunakan tikus. Menggunakan data dari haiwan lain (C. elegans dan Drosophila terutamanya) sering menjadi pendahulu untuk mencari gen mamalia yang setara.[28][29]
    • Sembilan penyakit neurodegeneratif yang diwarisi disebabkan oleh pengembangan trinukleotida CAG dan saluran polyQ.[30] Dua contohnya ialah penyakit Huntington dan ataksia spinoserebelar. Untuk senarai lengkap, lihat jadual di bawah Penyakit Poliglutamina (PolyQ) dalam rencana gangguan berulang Trinukleotida. Walaupun penyakit berulang poliglutamina merangkumi banyak gangguan neurodegeneratif yang berbeza, ada banyak lagi penyakit yang tidak berlaku. Genetik di sebalik setiap penyakit berbeza dan sering tidak diketahui.

Protein salah gulung[sunting | sunting sumber]

Beberapa penyakit neurodegeneratif diklasifikasikan sebagai proteopati kerana ia berkaitan dengan pengumpulan protein yang salah gulung.

  • alfa-sinuklein : dapat mengagregat untuk membentuk fibril tidak larut dalam keadaan patologi yang dicirikan oleh jasad Lewy, seperti penyakit Parkinson, demensia dengan jasad Lewy, dan atrofi pelbagai sistem. Alfa-sinuklein adalah komponen struktur utama fibril jasadLewy. Sebagai tambahan, serpihan alpha-synuclein, yang dikenali sebagai komponen bukan Abeta (NAC), terdapat dalam plak amiloid dalam penyakit Alzheimer.
  • tau: protein tau hiperfosforilasi adalah komponen utama kusut neurofibrilari dalam penyakit Alzheimer.
  • beta amiloid : komponen utama plak senil dalam penyakit Alzheimer.
  • prion : komponen utama penyakit prion dan ensefalopati spongiform yang menular.

Mekanisme intraselular[sunting | sunting sumber]

Laluan degradasi protein[sunting | sunting sumber]

Penyakit Parkinson dan penyakit Huntington kedua-duanya lewat dan berkaitan dengan pengumpulan protein toksik intraselular. Penyakit yang disebabkan oleh agregasi protein dikenali sebagai proteinopati, dan terutamanya disebabkan oleh agregat dalam struktur berikut:[2]

  • sitosol, contohnya Parkinson & Huntington
  • inti, mis ataksia spinoserebelar jenis 1 (SCA1)
  • retikulum endoplasma (ER), (seperti yang dilihat pada mutasi neuroserpin yang menyebabkan ensefalopati keluarga dengan badan kemasukan neuroserpin)
  • protein yang diekskresikan secara ekstraselular, amiloid-β dalam penyakit Alzheimer

Terdapat dua jalan utama yang digunakan sel eukariotik untuk menghilangkan protein atau organel yang menyusahkan:

  • ubiquitin – proteasome: protein ubiquitin bersama dengan enzim adalah kunci untuk penurunan banyak protein yang menyebabkan proteinopati termasuk pengembangan polyQ dan alfa-sinuklein. Penyelidikan menunjukkan bahawa enzim proteasome mungkin tidak dapat menghilangkan protein tidak teratur ini dengan betul, yang mungkin mengakibatkan spesies yang lebih beracun. Ini adalah sel laluan utama yang digunakan untuk menurunkan protein.[2]
    • Aktiviti proteasome yang menurun selaras dengan model apabila agregat protein intraselular terbentuk. Masih tidak diketahui sama ada agregat ini menjadi penyebab atau akibat neurodegenerasi.
  • jalur autofagi – lisosom: bentuk kematian sel yang diprogramkan (PCD), ini menjadi jalan yang baik apabila protein rentan agregat yang bermaksud substrat proteasome yang lemah. Ini dapat dibahagikan kepada dua bentuk autofagi: macroautofagi dan chaperone-mediated autophagy (CMA) .
    • macroautofagi terlibat dengan kitar semula nutrien makromolekul dalam keadaan kelaparan, jalur apoptosis tertentu, dan jika tidak ada, menyebabkan pembentukan inklusi di mana-mana. Eksperimen pada tikus dengan ketukan gen makroautofagi terkurung secara neuron mengembangkan agregat intraneuronal yang membawa kepada neurodegenerasi.
    • Kecacatan autofagi yang diperantarai oleh chaperone juga boleh menyebabkan neurodegenerasi. Penyelidikan telah menunjukkan bahawa protein mutan mengikat reseptor jalur-CMA pada membran lisosom dan dengan demikian menyekat degradasi mereka sendiri dan juga degradasi substrat lain.

Kerosakan membran[sunting | sunting sumber]

Kerosakan pada membran organel oleh protein monomer atau oligomer juga boleh menyebabkan penyakit ini. Alfa-sinuklein dapat merosakkan membran dengan mendorong kelengkungan membran,[14] dan menyebabkan tubulasi dan vesikulasi yang luas ketika diinkubasi dengan vesikel fosfolipid buatan. Tiub yang terbentuk dari vesikel lipid ini terdiri daripada tiub miselar dan juga bilayer. Induksi kelengkungan membran yang meluas akan merosakkan sel dan akhirnya akan menyebabkan kematian sel. Selain daripada struktur tiub, alfa-sinuklein juga dapat membentuk nanopartikel lipoprotein yang serupa dengan apolipoprotein.

Disfungsi mitokondria[sunting | sunting sumber]

Bentuk kematian sel yang paling biasa dalam neurodegenerasi adalah melalui jalur apoptosis mitokondria intrinsik. Laluan ini mengawal pengaktifan caspase-9 dengan mengatur pelepasan sitokrom c dari ruang intermembran mitokondria (IMS). Spesies oksigen reaktif (ROS) adalah produk sampingan normal aktiviti rantai pernafasan mitokondria. Kepekatan ROS dimediasi oleh antioksidan mitokondria seperti mangan superoxide dismutase (SOD2) dan glutathione peroxidase. Penghasilan ROS yang berlebihan (tekanan oksidatif) adalah ciri utama semua gangguan neurodegeneratif. Sebagai tambahan kepada penjanaan ROS, mitokondria juga terlibat dengan fungsi penahan hidup termasuk homeostasis kalsium, PCD, pembelahan dan percantuman mitokondria, kepekatan lipid membran mitokondria, dan peralihan kebolehtelapan mitokondria. Penyakit mitokondria yang menyebabkan neurodegenerasi kemungkinan, sekurang-kurangnya pada tahap tertentu, melibatkan semua fungsi ini.[31]

Terdapat bukti kuat bahawa disfungsi mitokondria dan tekanan oksidatif memainkan peranan kausal dalam patogenesis penyakit neurodegeneratif, termasuk dalam empat penyakit yang lebih terkenal iaitu Alzheimer, Parkinson, Huntington, dan sklerosis lateral amiotrofik.[23]

Neuron sangat vulnerabel terhadap kerosakan oksidatif kerana aktiviti metaboliknya yang kuat yang berkaitan dengan tahap transkripsi yang tinggi, penggunaan oksigen yang tinggi, dan pertahanan antioksidan yang lemah.[32][33]

Kerosakan DNA[sunting | sunting sumber]

Otak memetabolisme sebanyak seperlima oksigen yang digunakan, dan spesies oksigen reaktif yang dihasilkan oleh metabolisme oksidatif adalah sumber utama kerosakan DNA di otak. Kerosakan pada DNA sel sangat berbahaya kerana DNA adalah cetakan biru untuk penghasilan protein dan tidak seperti molekul lain, ia tidak boleh digantikan dengan sintesis semula. Kerentanan neuron pasca-mitosis terhadap kerosakan DNA (seperti luka oksidatif atau beberapa jenis kerosakan bebenang DNA), ditambah dengan penurunan secara beransur-ansur dalam aktiviti mekanisme pemulihan, boleh menyebabkan pengumpulan kerosakan DNA dengan usia dan menyumbang kepada penuaan otak dan neurodegenerasi.[34] Kerosakan bebenang DNA adalah perkara biasa dan dikaitkan dengan penyakit neurodegenerativef ataxksia- okulomotor apraksia.[33][35] Kerosakan DNA oksidatif yang meningkat di otak dikaitkan dengan penyakit Alzheimer dan penyakit Parkinson. Pemulihan DNA yang rosak telah dikaitkan dengan gangguan neurodegeneratif seperti penyakit Alzheimer, sklerosis lateral amiotrofik, ataksia telangiectasia, sindrom Cockayne, penyakit Parkinson dan xeroderma pigmentosum.

Pengangkutan aksonal[sunting | sunting sumber]

Pembengkakan aksonal, dan aksonal sferoid telah diperhatikan dalam pelbagai penyakit neurodegeneratif. Ini menunjukkan bahawa akson yang cacat tidak hanya terdapat pada neuron yang berpenyakit, tetapi juga dapat menyebabkan penghinaan patologi tertentu akibat pengumpulan organel. Pengangkutan aksonal dapat terganggu oleh pelbagai mekanisme termasuk kerosakan pada: kinesin dan sitoplasma dynein, mikrotubul, kargo, dan mitokondria.[13] Apabila pengangkutan aksonal terganggu jalur degeneratif yang dikenali sebagai degenerasi seperti Wallerian sering dicetuskan.[36]

Kematian sel yang diprogramkan[sunting | sunting sumber]

Kematian sel yang diprogramkan ( PCD ) adalah kematian sel dalam pelbagai bentuk, dimediasi oleh program intraselular.[37] Proses ini dapat diaktifkan dalam penyakit neurodegeneratif termasuk penyakit Parkinson, sklerosis lateral amiotrofik, penyakit Alzheimer dan penyakit Huntington.[38] Terdapat, bagaimanapun, situasi apabila jalur mediasi ini dirangsang secara buatan kerana kecederaan atau penyakit.[3]

Apoptosis (jenis I)[sunting | sunting sumber]

Apoptosis adalah bentuk kematian sel yang diprogramkan pada organisma multisel. Ini adalah salah satu jenis utama kematian sel yang diprogramkan (PCD) dan melibatkan serangkaian peristiwa biokimia yang membawa kepada ciri morfologi dan kematian sel.

  • Laluan apoptosis ekstrinsik: Berlaku apabila faktor di luar sel mengaktifkan reseptor kematian permukaan sel (misalnya, Fas) yang mengakibatkan pengaktifan caspases -8 atau -10.[3]
  • Laluan apoptotik intrinsik: Hasil daripada pelepasan mitokondria sitokrom c atau kerosakan retikulum endoplasma, masing-masing membawa kepada pengaktifan caspase-9. Nukleus dan jasad Golgi adalah organel lain yang mempunyai sensor kerosakan, yang dapat membawa sel ke arah jalur apoptosis.[39]

Caspases (protein sisteine-aspartik acid) membelah pada sisa asid amino yang sangat spesifik. Terdapat dua jenis caspases: pemula dan efektor. Inisiatif caspases membelah bentuk kaspasa efektor yang tidak aktif. Ini mengaktifkan efektor yang seterusnya membelah protein lain yang mengakibatkan permulaan apoptosis.[3]

Autofagik (jenis II)[sunting | sunting sumber]

Autofagi pada dasarnya adalah bentuk fagositosis intrasel iaitu apabila sel secara aktif mengambil organel yang rosak atau protein yang salah dilipat dengan merangkumnya menjadi autofagosom, yang menyatu dengan lisosom untuk memusnahkan kandungan autofagosom. Banyak penyakit neurodegeneratif menunjukkan agregat protein yang tidak biasa. Ini berpotensi menjadi akibat dari kecacatan autofagik yang mendasari yang disebabkan oleh pelbagai penyakit neurodegeneratif. Penting untuk diperhatikan bahawa ini adalah hipotesis dan lebih banyak kajian mesti dilakukan.[3]

Cytoplasmic (jenis III)[sunting | sunting sumber]

Mekanisme PCD yang terakhir dan paling kurang difahami adalah melalui proses bukan apoptosis. Ini terletak di bawah Jenis III, atau kematian sel sitoplasma. Banyak bentuk PCD lain diperhatikan tetapi tidak difahami atau diterima sepenuhnya oleh komuniti saintifik. Sebagai contoh, PCD mungkin disebabkan oleh trofotoxicity, atau hiperaktivasi reseptor faktor trofik. Sebagai tambahan, sitotoksin lain yang mendorong PCD pada kepekatan rendah bertindak menyebabkan nekrosis, atau aponecrosis - gabungan apoptosis dan nekrosis, ketika berada dalam kepekatan yang lebih tinggi. Masih belum jelas apakah kombinasi apoptosis, bukan-apoptosis, dan nekrosis yang menyebabkan pelbagai jenis aponekrosis.[3]

PCD[sunting | sunting sumber]

Dalam penyakit neurodegeneratif yang disebutkan di atas, PCD mungkin patogenik. Untuk mengenal pasti potensi sasaran neuroprotektif dalam mesin PCD, terdapat model eksperimen yang dilakukan terhadap penyakit neurodegeneratif ini. Kajian-kajian ini menunjukkan bahawa ekspresi komponen tertentu telah diubah dengan cara genetik dan farmakologi. Ekspresi komponen molekul PCD dikatakan dikendalikan oleh terapi gen dan antisense, tetapi ini memerlukan kajian lebih lanjut. Pendekatan farmakologi melibatkan penghambat aktiviti caspase, dan perencatan caspase dapat menunda kematian sel dalam model eksperimen yang berbeza.[38]

Transglutaminase[sunting | sunting sumber]

Transglutaminases adalah enzim manusia yang terdapat di mana-mana badan manusia dan otak khususnya.[40]

Fungsi utama transglutaminases adalah mengikat protein dan peptida intra- dan intermolekul, dengan jenis ikatan kovalen yang disebut ikatan isopeptida, dalam reaksi yang disebut <i>transamidation</i> atau <i>crosslinking</i>.[40]

Pengikatan transglutaminase protein dan peptida ini menjadikannya berkumpul. Struktur yang dihasilkan berubah sangat tahan terhadap gangguan kimia dan mekanikal.[40]

Penyakit neurodegeneratif manusia yang paling berkaitan mempunyai sifat mempunyai struktur tidak normal yang terdiri daripada protein dan peptida.[40]

Setiap penyakit neurodegeneratif ini mempunyai satu (atau beberapa) protein utama atau peptida. Dalam penyakit Alzheimer, ini adalah amiloid-beta dan protein tau. Dalam penyakit Parkinson, ia adalah alfa-sinuklein. Dalam penyakit Huntington, ia adalah huntingtin.[40]

Substrat Transglutaminase : Amiloid-beta, tau, alfa-sinuklein dan huntingtin telah terbukti sebagai substrat untuk transglutaminase in vitro atau in vivo, iaitu, ia boleh terikat oleh trasglutaminases oleh ikatan kovalen antara satu sama lain dan berpotensi kepada mana-mana substrat transglutaminase lain di otak.[40]

Ekspresi tambahan Transglutaminase : Telah terbukti bahawa dalam penyakit neurodegeneratif ini (penyakit Alzheimer, penyakit Parkinson, dan penyakit Huntington) ekspresi enzim transglutaminase meningkat.[40]

Kehadiran ikatan isopeptida dalam struktur ini: Kehadiran ikatan isopeptida (hasil reaksi transglutaminase) telah dikesan pada struktur tidak normal yang menjadi ciri penyakit neurodegeneratif ini.[40]

Lokaliasasi bersama : Lokalisasi bersama ikatan isopeptida yang dimediasi transglutaminase dengan struktur tidak normal ini telah dikesan dalam autopsi otak pesakit dengan penyakit ini.[40]

Pengurusan[sunting | sunting sumber]

Proses neurodegenerasi tidak difahami dengan baik, sehingga penyakit yang berasal daripadanya, belum dapat disembuhkan.

Model haiwan dalam penyelidikan[sunting | sunting sumber]

Dalam mencari rawatan yang berkesan (berbanding dengan perawatan paliatif), penyiasat menggunakan model penyakit haiwan untuk menguji agen terapi yang berpotensi. Model organisma menyediakan cara yang murah dan agak cepat untuk melaksanakan dua fungsi utama: pengenalan sasaran dan pengesahan sasaran. Bersama-sama, ini menunjukkan nilai strategi dan ubat terapeutik tertentu ketika berusaha untuk mengurangkan keparahan penyakit. Contohnya ialah ubat Dimebon oleh Medivation, Inc. Pada tahun 2009 ubat ini dalam ujian klinikal fasa III untuk digunakan dalam penyakit Alzheimer, dan juga ujian klinikal fasa II untuk digunakan dalam penyakit Huntington.[28] Pada bulan Mac 2010, hasil ujian klinikal fasa III dikeluarkan; ubat penyakit penyakit Alzheimer Dimebon gagal dalam percubaan CONNECTION pesakit dengan penyakit ringan hingga sederhana.[41] Dengan CONCERT, percubaan Pfizer dan Medivation Phase III yang tersisa untuk Dimebon (latrepirdine) dalam penyakit Alzheimer gagal pada tahun 2012, dengan berkesan mengakhiri perkembangan dalam petunjuk ini.[42]

Dalam eksperimen lain yang menggunakan model tikus penyakit Alzheimer, ditunjukkan bahawa pemberian sistemik peptida kaya prolin (PRP) -1 hipotalamus memberikan kesan neuroprotektif dan dapat mencegah neurodegenerasi pada hipokampus amiloid-beta 25–35. Ini menunjukkan bahawa mungkin ada nilai terapeutik untuk PRP-1.[43]

Jalan penyiasatan lain[sunting | sunting sumber]

Protein degradasi menawarkan pilihan terapi baik untuk mencegah sintesis dan degradasi protein tidak teratur. Terdapat juga minat untuk mengatur autofagi untuk membantu membersihkan agregat protein yang terlibat dalam neurodegenerasi. Kedua-dua pilihan ini melibatkan jalan yang sangat kompleks yang baru kita fahami.[2]

Matlamat imunoterapi adalah untuk meningkatkan aspek sistem imun. Kedua-dua vaksinasi aktif dan pasif telah dicadangkan untuk penyakit Alzheimer dan keadaan lain; namun, lebih banyak kajian mesti dilakukan untuk membuktikan keselamatan dan keberkesanan pada manusia.[44]

Sasaran terapi semasa untuk rawatan penyakit Alzheimer adalah protease β-secretase [45]   , yang terlibat dalam jalur pemprosesan amiloidogenik yang membawa kepada pengumpulan protein patologi di otak. Apabila gen yang mengekod protein prekursor amiloid (APP) disambungkan oleh α-secretase [46]   dan bukannya β-secretase, protein toksik β amiloid tidak dihasilkan. Perencatan yang disasarkan [47] β-secretase berpotensi mencegah kematian neuron yang bertanggung jawab atas gejala penyakit Alzheimer.

Rujukan[sunting | sunting sumber]

  1. ^ "What is Neurodegenerative Disease?". JPND Research. JPND Research. Dicapai pada February 7, 2015.
  2. ^ a b c d e Rubinsztein DC (October 2006). "The roles of intracellular protein-degradation pathways in neurodegeneration". Nature. 443 (7113): 780–6. Bibcode:2006Natur.443..780R. doi:10.1038/nature05291. PMID 17051204.
  3. ^ a b c d e f "Cell death in the nervous system". Nature. 443 (7113): 796–802. October 2006. Bibcode:2006Natur.443..796B. doi:10.1038/nature05293. PMC 3970704. PMID 17051206.
  4. ^ Wenk GL (2003). "Neuropathologic changes in Alzheimer's disease". J Clin Psychiatry. 64 Suppl 9: 7–10. PMID 12934968.
  5. ^ "Role of protein aggregation in mitochondrial dysfunction and neurodegeneration in Alzheimer's and Parkinson's diseases". Neuromolecular Med. 4 (1–2): 21–36. 2003. doi:10.1385/NMM:4:1-2:21. PMID 14528050.
  6. ^ "Synapse formation and function is modulated by the amyloid precursor protein". J. Neurosci. 26 (27): 7212–21. July 2006. doi:10.1523/JNEUROSCI.1450-06.2006. PMC 6673945. PMID 16822978.
  7. ^ "Roles of amyloid precursor protein and its fragments in regulating neural activity, plasticity and memory". Prog. Neurobiol. 70 (1): 1–32. May 2003. doi:10.1016/S0301-0082(03)00089-3. PMID 12927332.
  8. ^ Hooper NM (April 2005). "Roles of proteolysis and lipid rafts in the processing of the amyloid precursor protein and prion protein". Biochem. Soc. Trans. 33 (Pt 2): 335–8. doi:10.1042/BST0330335. PMID 15787600.
  9. ^ "The importance of neuritic plaques and tangles to the development and evolution of AD". Neurology. 62 (11): 1984–9. June 2004. doi:10.1212/01.WNL.0000129697.01779.0A. PMID 15184601.
  10. ^ "Amyloid fibrils from the viewpoint of protein folding". Cell. Mol. Life Sci. 61 (5): 511–24. March 2004. doi:10.1007/s00018-003-3264-8. PMID 15004691.
  11. ^ "Epidemiology of Parkinson's disease". Rev Neurol (Paris). 172 (1): 14–26. 2016. doi:10.1016/j.neurol.2015.09.012. PMID 26718594.
  12. ^ "Parkinson's Disease Mechanism Discovered," HHMI Research News June 22, 2006.
  13. ^ a b c "Role of axonal transport in neurodegenerative diseases". Annual Review of Neuroscience. 31: 151–73. 2008. doi:10.1146/annurev.neuro.31.061307.090711. PMID 18558852.
  14. ^ a b "Membrane curvature induction and tubulation are common features of synucleins and apolipoproteins". The Journal of Biological Chemistry. 285 (42): 32486–93. October 2010. doi:10.1074/jbc.M110.139576. PMC 2952250. PMID 20693280.
  15. ^ "Glial cells as intrinsic components of non-cell autonomous neurodegenerative disease". Nat. Neurosci. 10 (11): 1355–60. November 2007. doi:10.1038/nn1988. PMC 3110080. PMID 17965655.
  16. ^ Purves D, Augustine GA, Fitzpatrick D, Hall W, LaMantia AS, McNamara JO, Williams SM (2001). "Modulation of Movement by the Basal Ganglia - Circuits within the Basal Ganglia System". Dalam Dale Purves (penyunting). Neuroscience (ed. 2nd). Sunderland, MA: Sinauer Associates. ISBN 978-0-87893-742-4.
  17. ^ "Excitotoxic neuronal death and the pathogenesis of Huntington's disease". Arch. Med. Res. 39 (3): 265–76. April 2008. doi:10.1016/j.arcmed.2007.11.011. PMID 18279698.
  18. ^ Purves D, Augustine GA, Fitzpatrick D, Hall W, LaMantia AS, McNamara JO, Williams SM (2001). "Modulation of Movement by the Basal Ganglia - Box A. Huntington's Disease". Dalam Dale Purves (penyunting). Neuroscience (ed. 2nd). Sunderland, MA: Sinauer Associates. ISBN 978-0-87893-742-4.
  19. ^ Crossman AR (May 2000). "Functional anatomy of movement disorders" (PDF). J. Anat. 196 (4): 519–25. doi:10.1046/j.1469-7580.2000.19640519.x. PMC 1468094. PMID 10923984.[pautan mati]
  20. ^ "Astrocytes expressing ALS-linked mutated SOD1 release factors selectively toxic to motor neurons". Nature Neuroscience. 10 (5): 615–22. May 2007. doi:10.1038/nn1876. PMC 3799799. PMID 17435755.
  21. ^ "Non–cell autonomous effect of glia on motor neurons in an embryonic stem cell–based ALS model". Nature Neuroscience. 10 (5): 608–14. May 2007. doi:10.1038/nn1885. PMC 3139463. PMID 17435754.
  22. ^ Julien JP (May 2007). "ALS: astrocytes move in as deadly neighbors". Nature Neuroscience. 10 (5): 535–7. doi:10.1038/nn0507-535. PMID 17453052.
  23. ^ a b "Mitochondrial dysfunction and oxidative stress in neurodegenerative diseases". Nature. 443 (7113): 787–95. October 2006. Bibcode:2006Natur.443..787L. doi:10.1038/nature05292. PMID 17051205.
  24. ^ Bernstein C, Bernstein H. (1991) Aging, Sex, and DNA Repair. pages 121-139, Academic Press, San Diego. ISBN 0120928604 ISBN 978-0120928606
  25. ^ "DNA Damage, DNA Repair, Aging, and Neurodegeneration". Cold Spring Harb Perspect Med. 5 (10): a025130. September 2015. doi:10.1101/cshperspect.a025130. PMC 4588127. PMID 26385091.
  26. ^ Camandola, S., & Mattson, M. P. (2017). Brain metabolism in health, aging, and neurodegeneration. The EMBO Journal, 36(11), 1474-1492.
  27. ^ a b Thompson LM (April 2008). "Neurodegeneration: a question of balance". Nature. 452 (7188): 707–8. Bibcode:2008Natur.452..707T. doi:10.1038/452707a. PMID 18401401.
  28. ^ a b c "Animal Models of Polyglutamine Diseases and Therapeutic Approaches". The Journal of Biological Chemistry. 284 (12): 7431–5. March 2009. doi:10.1074/jbc.R800065200. PMC 2658038. PMID 18957429.
  29. ^ Orr HT (March 2009). "Unstable Nucleotide Repeat Minireview Series: A Molecular Biography of Unstable Repeat Disorders". The Journal of Biological Chemistry. 284 (12): 7405. doi:10.1074/jbc.R800067200. PMC 2658033. PMID 18957428.
  30. ^ "Pathogenic Mechanisms of a Polyglutamine-mediated Neurodegenerative Disease, Spinocerebellar Ataxia Type 1". The Journal of Biological Chemistry. 284 (12): 7425–9. March 2009. doi:10.1074/jbc.R800041200. PMC 2658037. PMID 18957430.
  31. ^ "Mitochondrial disorders in the nervous system". Annual Review of Neuroscience. 31: 91–123. 2008. doi:10.1146/annurev.neuro.30.051606.094302. PMID 18333761.
  32. ^ "Oxidative Stress in Neurodegenerative Diseases: From Molecular Mechanisms to Clinical Applications". Oxid Med Cell Longev. 2017: 2525967. 2017. doi:10.1155/2017/2525967. PMC 5529664. PMID 28785371.
  33. ^ a b "Chronic oxidative damage together with genome repair deficiency in the neurons is a double whammy for neurodegeneration: Is damage response signaling a potential therapeutic target?". Mech. Ageing Dev. 161 (Pt A): 163–176. January 2017. doi:10.1016/j.mad.2016.09.005. PMC 5316312. PMID 27663141.
  34. ^ "DNA damage and its links to neurodegeneration". Neuron. 83 (2): 266–282. July 2014. doi:10.1016/j.neuron.2014.06.034. PMC 5564444. PMID 25033177.
  35. ^ "DNA repair deficiency in neurodegeneration". Prog. Neurobiol. 94 (2): 166–200. July 2011. doi:10.1016/j.pneurobio.2011.04.013. PMC 3123739. PMID 21550379.
  36. ^ Coleman MP & Freeman MF 'Wallerian degeneration, WldS and Nmnat' Annual Review of Neuroscience 2010, 33: 245-67
  37. ^ "Bacterial Programmed Cell Death and Multicellular Behavior in Bacteria". PLOS Genetics. 2 (10): e135. October 2006. doi:10.1371/journal.pgen.0020135. PMC 1626106. PMID 17069462.
  38. ^ a b Vila, Miquel; Przedbroski, Serge (May 2003). "Targeting Programmed Cell Death in Neurodegenrative Diseases". Nature Reviews Neuroscience. 4 (5): 365–375. doi:10.1038/nrn1100. PMID 12728264.
  39. ^ "Pharmacological manipulation of cell death: clinical applications in sight?". The Journal of Clinical Investigation. 115 (10): 2610–7. October 2005. doi:10.1172/JCI26321. PMC 1236695. PMID 16200193.
  40. ^ a b c d e f g h i "Critical role of transglutaminase and other stress proteins during neurodegenerative processes". Amino Acids. 38 (2): 653–8. 2010. doi:10.1007/s00726-009-0428-3. PMID 19960212.
  41. ^ Dimebon Disappoints in Phase 3 Trial
  42. ^ Sweetlove M: Phase III CONCERT Trial of Latrepirdine. Negative results. Pharm Med 2012;26(2):113-115
  43. ^ "Neuroprotection by hypothalamic peptide proline-rich peptide-1 in Aβ25–35 model of Alzheimer's disease". Alzheimer's & Dementia. 4 (5): 332–44. September 2008. doi:10.1016/j.jalz.2007.10.019. PMID 18790460.
  44. ^ "Active and Passive Immunotherapy for Neurodegenerative Disorders". Annual Review of Neuroscience. 31: 175–93. 2008. doi:10.1146/annurev.neuro.31.060407.125529. PMC 2561172. PMID 18352830.
  45. ^ Pastorino, L; Ikin, A. F; Lamprianou, S; Vacaresse, N; Revelli, J. P; Platt, K; Paganetti, P; Mathews, P. M; Harroch, S (2004-04-01). "BACE (β-secretase) modulates the processing of APLP2 in vivo". Molecular and Cellular Neuroscience (dalam bahasa Inggeris). 25 (4): 642–649. doi:10.1016/j.mcn.2003.12.013. ISSN 1044-7431.
  46. ^ Esch, F.; Keim, P.; Beattie, E.; Blacher, R.; Culwell, A.; Oltersdorf, T; McClure, D; Ward, P. (1990-06-01). "Cleavage of amyloid beta peptide during constitutive processing of its precursor". Science (dalam bahasa Inggeris). 248 (4959): 1122–1124. doi:10.1126/science.2111583. ISSN 0036-8075.
  47. ^ Schenk, D.; Basi, G. S.; Pangalos, M. N. (2012-09-01). "Treatment Strategies Targeting Amyloid -Protein". Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine (dalam bahasa Inggeris). 2 (9): a006387–a006387. doi:10.1101/cshperspect.a006387. ISSN 2157-1422.
Klasifikasi