GLUT4

Daripada Wikipedia, ensiklopedia bebas.
GLUT4
Pengecam
AliasGlc_transpt_4IPR002441GLUT4Gtr4Glut-4Insulin-responsive facilitative glucose transporter
Pengecam-pengecam luaranGeneCards: [1]
Ortolog
SpesiesManusiaMencit
Entrez

tiadadata

tiadadata

Ensembl

tiadadata

tiadadata

UniProt

tiada data

tiada data

RefSeq (mRNA)

tiada data

tiada data

RefSeq (protein)

tiada data

tiada data

Kedudukan (UCSC)tiada datatiada data
Carian PubMed[1][2]
Wikidata
Papar/Sunting data manusia

Pengangkut glukosa jenis 4 (GLUT4), juga dikenali sebagai keluarga pembawa zat terlarut 2, ahli pengangkut glukosa berbantu 4, ialah protein yang dikodkan pada manusia oleh gen SLC2A4. GLUT4 ialah pengangkut glukosa kawalan insulin yang ditemui terutamanya dalam tisu adiposa dan otot berjalur (rangka dan jantung). Bukti pertama protein pengangkutan glukosa khusus ini dipaparkan oleh David James pada tahun 1988.[3] Gen yang mengekod GLUT4 telah diklon[4][5] dan dipetakan pada tahun 1989.[6]

Di permukaan sel, GLUT4 membenarkan resapan berbantu bagi glukosa yang menuruni kecerunan kepekatan ke dalam sel otot dan lemak. Setelah berada di dalam sel, glukosa difosforilasi dengan cepat oleh glukokinase dalam hati dan heksokinase dalam tisu lain untuk membentuk glukosa-6-fosfat, yang kemudiannya memasuki glikolisis atau dipolimerkan menjadi glikogen. Glukosa-6-fosfat tidak boleh meresap keluar dari sel, dan ini berfungsi untuk mengekalkan kecerunan kepekatan untuk glukosa memasuki sel secara pasif.[7]

Struktur[sunting | sunting sumber]

GLUT4 juga mengandungi domain UBX. Ini adalah kawasan kawal atur ubikuitin yang boleh membantu dengan isyarat sel.[8]

Seperti semua protein, susunan asid amino yang unik dalam jujukan utama GLUT4 membolehkan ia mengangkut glukosa merentasi membran plasma. Sebagai tambahan kepada fenilalanina di terminal N, dua residu leusina dan motif berasid di terminal COOH dipercayai memainkan peranan penting dalam kinetik endositosis dan eksositosis.[9]

Protein GLUT lain[sunting | sunting sumber]

Terdapat 14 jumlah protein GLUT yang dipisahkan kepada 3 kelas berdasarkan persamaan jujukan. Kelas 1 terdiri daripada GLUT 1-4 dan 14, kelas 2 mengandungi GLUT 5, 7, 9 dan 11, dan kelas 3 mempunyai GLUT 6, 8, 10, 12 dan 13.

Walaupun terdapat beberapa perbezaan urutan antara semua protein GLUT, semuanya mempunyai beberapa komponen struktur asas. Sebagai contoh, kedua-dua terminal N dan C dalam protein GLUT terdedah terhadap sitoplasma sel, dan semuanya mempunyai 12 segmen transmembran.[10]

Taburan tisu[sunting | sunting sumber]

Otot rangka[sunting | sunting sumber]

Apabila otot mengecut, ia menggunakan ATP. Tenaga yang diperlukan untuk membuat ATP datang daripada pelbagai laluan yang berbeza seperti glikolisis atau pemfosforilan oksidaan yang menggunakan glukosa sebagai bahan permulaan.[11]

Dalam sel otot rangka berjalur, kepekatan GLUT4 dalam membran plasma boleh meningkat sama ada akibat senaman atau penguncupan otot.

Semasa senaman, badan perlu menukar glukosa kepada ATP untuk digunakan sebagai tenaga. Apabila kepekatan glukosa 6-fosfat (G6P) berkurangan, heksokinase menjadi kurang terencat, dan laluan glikolisis dan oksidaan yang membuat ATP dapat diteruskan. Ini juga bermakna sel-sel otot dapat mengambil lebih banyak glukosa apabila kepekatan intraselnya berkurangan. Untuk meningkatkan tahap glukosa dalam sel, GLUT4 menjadi pengangkut utama yang digunakan dalam resapan berbantu ini.[12]

Walaupun pengecutan otot berfungsi dengan cara yang sama dan juga mendorong pemindahan GLUT4 ke dalam membran plasma, kedua-dua proses otot rangka memperoleh bentuk GLUT4 intrasel yang berbeza. Vesikel pembawa GLUT4 ialah sama ada transferin positif atau negatif, dan dipakai oleh rangsangan yang berbeza. Vesikel GLUT4 transferin positif digunakan semasa pengecutan otot manakala vesikel negatif diaktifkan oleh rangsangan insulin dan senaman juga.[13][14]

Otot jantung[sunting | sunting sumber]

Otot jantung sedikit berbeza daripada otot rangka. Semasa rehat, ia lebih suka menggunakan asid lemak sebagai sumber tenaga utama mereka. Apabila aktiviti meningkat dan ia mula mengepam lebih cepat, otot jantung mula mengoksidakan glukosa pada kadar yang lebih tinggi.[15]

 Analisis tahap mRNA GLUT1 dan GLUT4 dalam otot jantung menunjukkan bahawa GLUT1 memainkan peranan yang lebih besar dalam otot jantung berbanding dengan otot rangka.[16] Namun begitu, GLUT4 masih dipercayai sebagai pengangkut glukosa utama.[17]

Sama seperti dalam tisu lain, GLUT4 juga bertindak balas kepada isyarat insulin, dan diangkut ke dalam membran plasma untuk memudahkan resapan glukosa ke dalam sel. [18][19]

Tisu adipos[sunting | sunting sumber]

Tisu adipos, biasanya dikenali sebagai lemak,[20] menjadi tempat simpanan tenaga untuk memelihara homeostasis metabolisme. Apabila badan mengambil tenaga dalam bentuk glukosa, sebahagiannya dibelanjakan, dan selebihnya disimpan sebagai glikogen (terutamanya dalam hati, sel otot), atau sebagai trigliserida dalam tisu adiposa.[21]

Ketidakseimbangan dalam pengambilan glukosa dan perbelanjaan tenaga telah terbukti membawa kepada kedua-dua hipertrofi sel adipos dan hiperplasia yang membawa kepada obesiti.[22] Di samping itu, mutasi dalam gen GLUT4 dalam adiposit juga boleh membawa kepada peningkatan ekspresi GLUT4 dalam sel adipos yang membolehkan peningkatan pengambilan glukosa, dan oleh itu, lebih banyak lemak disimpan. Jika GLUT4 diekspresikan secara berlebihan, ia sebenarnya boleh mengubah pengagihan nutrien lalu menghantar lebihan glukosa ke dalam tisu adipos, dan membawa kepada peningkatan jisim tisu adipos.[22] 

Kawal atur[sunting | sunting sumber]

Insulin[sunting | sunting sumber]

Insulin dilepaskan dari pankreas ke dalam aliran darah sebagai tindak balas kepada peningkatan kepekatan glukosa dalam darah.[23] Insulin disimpan dalam sel beta dalam pankreas. Apabila glukosa dalam darah mengikat kepada reseptor glukosa pada membran sel beta, lata isyarat dimulakan di dalam sel yang mengakibatkan insulin yang disimpan dalam vesikel dalam sel ini dilepaskan ke dalam aliran darah.[24] Tahap insulin yang meningkat menyebabkan pengambilan glukosa ke dalam sel. GLUT4 disimpan dalam sel dalam vesikel pengangkutan, dan dengan cepat dimasukkan ke dalam membran plasma sel apabila insulin mengikat kepada reseptor membran.[21]

Di bawah keadaan insulin rendah, kebanyakan GLUT4 diasingkan dalam vesikel intrasel dalam sel otot dan lemak. Apabila vesikel bergabung dengan membran plasma, pengangkut GLUT4 dimasukkan dan tersedia untuk mengangkut glukosa, dan penyerapan glukosa meningkat.[25] Tetikus tersingkir reseptor insulin otot rekaan genetik (MIRKO) direka agar tidak sensitif terhadap pengambilan glukosa oleh insulin, yakni ketiadaan GLUT4. Tikus yang menghidap diabetes atau berada dalam hiperglikemia berpuasa, bagaimanapun, didapati kebal terhadap kesan negatif ketidakpekaan.[26]

Laluan transduksi isyarat insulin bermula apabila insulin mengikat di protein reseptor insulin. Sebaik sahaja laluan transduksi selesai, vesikel penyimpanan GLUT-4 bersatu dengan membran sel. Akibatnya, saluran protein GLUT-4 menjadi tertanam ke dalam membran, membolehkan glukosa diangkut ke dalam sel.

Mekanisme untuk GLUT4 ialah contoh kesan pelataan, di mana pengikatan ligan pada reseptor membran menguatkan isyarat dan menyebabkan tindak balas sel. Dalam kes ini, insulin mengikat reseptor insulin dalam bentuk dimernya dan mengaktifkan domain reseptor tirosina kinase. Reseptor kemudian merekrut substrat reseptor insulin (IRS-1) yang mengikat enzim PI-3 kinase. PI-3 kinase menukarkan lipid membran PIP2 kepada PIP3. PIP3 diiktiraf secara khusus oleh PKB (protein kinase B) dan PDK1 yang boleh memfosforilkan dan mengaktifkan PKB. Setelah terfosforil, PKB berada dalam bentuk aktifnya lalu memfosforilkan TBC1D4 yang menghalang domain pengaktifan GTPase berkaitan TBC1D4, membolehkan protein Rab berubah daripada keadaan ikatan GDP kepada GTP. Perencatan domain pengaktifan GTPase meninggalkan protein seterusnya dalam lata dalam bentuk aktifnya, dan merangsang GLUT4 untuk diekspresikan di membran plasma.[27]

RAC1 ialah GTPase yang juga diaktifkan oleh insulin. Rac1 merangsang penyusunan semula sitoskeleton aktin korteks[28] yang membolehkan vesikel GLUT4 dimasukkan ke dalam membran plasma.[29][30] Seekor tikus RAC1 kalah mati telah mengurangkan pengambilan glukosa dalam tisu otot.[30]

Tikus kalah mati heterozigot GLUT4 membina rintangan insulin dalam otot mereka serta diabetes.[31]

Penguncupan otot[sunting | sunting sumber]

Penguncupan otot merangsang sel otot untuk memindahkan reseptor GLUT4 ke permukaannya. Ini adalah benar terutamanya dalam otot jantung, di mana penguncupan berterusan meningkatkan kadar translokasi GLUT4; tetapi diperhati berada dalam tahap yang lebih rendah dalam peningkatan penguncupan otot rangka.[32] Dalam otot rangka, pengecutan otot meningkatkan translokasi GLUT4 beberapa kali ganda,[33] dan ini mungkin dikawal oleh RAC1[34][35] dan kinase protein diaktifkan AMP.[36]

Regangan otot[sunting | sunting sumber]

Regangan otot juga merangsang translokasi GLUT4 dan pengambilan glukosa dalam otot tikus melalui RAC1.[37]

Interaksi[sunting | sunting sumber]

GLUT4 telah ditunjukkan untuk berinteraksi dengan protein berkaitan kematian 6, juga dikenali sebagai Daxx. Daxx yang digunakan untuk mengawal apoptosis telah ditunjukkan berkait dengan GLUT4 dalam sitoplasma. Domain UBX seperti yang terdapat dalam GLUT4 telah ditunjukkan untuk berkait isyarat apoptosis.[8] Dengan itu, interaksi ini membantu translokasi Daxx dalam sel.[38]

Di samping itu, laporan baru-baru ini menunjukkan kehadiran gen GLUT4 dalam sistem saraf pusat seperti hipokampus. Selain itu, kemerosotan perdagangan GLUT4 rangsangan insulin dalam hipokampus mengakibatkan penurunan aktiviti metabolisme dan keplastikan neuron hipokampus lalu membawa kepada isu tingkah laku seperti kemurungan dan disfungsi kognitif.[39][40][41]

Rujukan[sunting | sunting sumber]

  1. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  2. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  3. ^ "Insulin-regulatable tissues express a unique insulin-sensitive glucose transport protein". Nature. 333 (6169): 183–5. May 1988. Bibcode:1988Natur.333..183J. doi:10.1038/333183a0. PMID 3285221.
  4. ^ "Molecular cloning and characterization of an insulin-regulatable glucose transporter". Nature. 338 (6210): 83–7. March 1989. Bibcode:1989Natur.338...83J. doi:10.1038/338083a0. PMID 2645527.
  5. ^ "Identification of a novel gene encoding an insulin-responsive glucose transporter protein". Cell. 57 (2): 305–15. April 1989. doi:10.1016/0092-8674(89)90968-9. PMID 2649253.
  6. ^ "Polymorphic human insulin-responsive glucose-transporter gene on chromosome 17p13". Diabetes. 38 (8): 1072–5. August 1989. doi:10.2337/diabetes.38.8.1072. PMID 2568955.
  7. ^ "Regulated membrane trafficking of the insulin-responsive glucose transporter 4 in adipocytes". Endocrine Reviews. 25 (2): 177–204. April 2004. doi:10.1210/er.2003-0011. PMID 15082519.
  8. ^ a b "The UBX domain: a widespread ubiquitin-like module". Journal of Molecular Biology. 307 (1): 17–24. March 2001. doi:10.1006/jmbi.2000.4462. PMID 11243799.
  9. ^ "The GLUT4 glucose transporter". Cell Metabolism. 5 (4): 237–52. April 2007. doi:10.1016/j.cmet.2007.03.006. PMID 17403369.
  10. ^ "The SLC2 (GLUT) family of membrane transporters". Molecular Aspects of Medicine. 34 (2–3): 121–38. 2013. doi:10.1016/j.mam.2012.07.001. PMC 4104978. PMID 23506862.
  11. ^ Lodish H, Berk A, Zipursky SL, Matsudaira P, Baltimore D, Darnell J (2000). "16.1: Oxidation of Glucose and Fatty Acids to CO2". Molecular Cell Biology (ed. 4th). New York: W. H. Freeman. ISBN 978-0-7167-3706-3.
  12. ^ "Exercise, GLUT4, and skeletal muscle glucose uptake". Physiological Reviews (dalam bahasa Inggeris). 93 (3): 993–1017. July 2013. doi:10.1152/physrev.00038.2012. PMID 23899560.
  13. ^ "Analysis of GLUT4 distribution in whole skeletal muscle fibers: identification of distinct storage compartments that are recruited by insulin and muscle contractions". The Journal of Cell Biology (dalam bahasa Inggeris). 142 (6): 1429–46. September 1998. doi:10.1083/jcb.142.6.1429. PMC 2141761. PMID 9744875.
  14. ^ "Insulin- and contraction-induced glucose transporter 4 traffic in muscle: insights from a novel imaging approach". Exercise and Sport Sciences Reviews. 41 (2): 77–86. April 2013. doi:10.1097/JES.0b013e318275574c. PMC 3602324. PMID 23072821.
  15. ^ "Regulation of glucose uptake in heart muscle from normal and alloxan-diabetic rats: the effects of insulin, growth hormone, cortisone, and anoxia". Annals of the New York Academy of Sciences. 82 (2): 387–402. September 1959. Bibcode:1959NYASA..82..387M. doi:10.1111/j.1749-6632.1959.tb44920.x. PMID 14424107.
  16. ^ "Selective chronic regulation of GLUT1 and GLUT4 content by insulin, glucose, and lipid in rat cardiac muscle in vivo". The American Journal of Physiology (dalam bahasa Inggeris). 273 (3 Pt 2): H1309–16. September 1997. doi:10.1152/ajpheart.1997.273.3.H1309. PMID 9321820.
  17. ^ "Insulin-induced glucose transporter (GLUT1 and GLUT4) translocation in cardiac muscle tissue is mimicked by bradykinin". Diabetes (dalam bahasa Inggeris). 45 Suppl 1 (Supplement 1): S66–9. January 1996. doi:10.2337/diab.45.1.S66. PMID 8529803.
  18. ^ "Translocation of the glucose transporter GLUT4 in cardiac myocytes of the rat". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (dalam bahasa Inggeris). 88 (17): 7815–9. September 1991. Bibcode:1991PNAS...88.7815S. doi:10.1073/pnas.88.17.7815. PMC 52394. PMID 1881917.
  19. ^ "Cardiac contraction-induced GLUT4 translocation requires dual signaling input" (PDF). Trends Endocrinol Metab. 26 (8): 404–10. August 2015. doi:10.1016/j.tem.2015.06.002. PMID 26138758.
  20. ^ "Adipose tissue". ScienceDaily. Dicapai pada 2017-05-24.
  21. ^ a b "GLUT4 defects in adipose tissue are early signs of metabolic alterations in Alms1GT/GT, a mouse model for obesity and insulin resistance". PLOS ONE. 9 (10): e109540. 2014-10-09. Bibcode:2014PLoSO...9j9540F. doi:10.1371/journal.pone.0109540. PMC 4192353. PMID 25299671.
  22. ^ a b "Adipose cell hyperplasia and enhanced glucose disposal in transgenic mice overexpressing GLUT4 selectively in adipose tissue". The Journal of Biological Chemistry. 268 (30): 22243–6. October 1993. doi:10.1016/S0021-9258(18)41516-5. PMID 8226728.
  23. ^ "Insulin Synthesis and Secretion". www.vivo.colostate.edu. Dicapai pada 2017-05-24.
  24. ^ Fu, Zhuo (2013). "Regulation of Insulin Synthesis and Secretion and Pancreatic Beta-Cell Dysfunction in Diabetes". Curr Diabetes Rev. 9 (1): 25–53. doi:10.2174/1573399811309010025. PMC 3934755. PMID 22974359.
  25. ^ "Potential mechanism of insulin action on glucose transport in the isolated rat adipose cell. Apparent translocation of intracellular transport systems to the plasma membrane" (PDF). The Journal of Biological Chemistry. 255 (10): 4758–62. May 1980. doi:10.1016/S0021-9258(19)85561-8. PMID 6989818.
  26. ^ "Insulin: understanding its action in health and disease". British Journal of Anaesthesia (dalam bahasa Inggeris). 85 (1): 69–79. July 2000. doi:10.1093/bja/85.1.69. PMID 10927996.
  27. ^ Leto, Dara; Saltiel, Alan R. (May 2012). "Regulation of glucose transport by insulin: traffic control of GLUT4". Nature Reviews Molecular Cell Biology (dalam bahasa Inggeris). 13 (6): 383–396. doi:10.1038/nrm3351. ISSN 1471-0072. PMID 22617471.
  28. ^ "Ceramide- and oxidant-induced insulin resistance involve loss of insulin-dependent Rac-activation and actin remodeling in muscle cells". Diabetes. 56 (2): 394–403. February 2007. doi:10.2337/db06-0823. PMID 17259384.
  29. ^ "Akt and Rac1 signaling are jointly required for insulin-stimulated glucose uptake in skeletal muscle and downregulated in insulin resistance". Cellular Signalling. 26 (2): 323–31. February 2014. doi:10.1016/j.cellsig.2013.11.007. PMID 24216610.
  30. ^ a b "Rac1 signaling is required for insulin-stimulated glucose uptake and is dysregulated in insulin-resistant murine and human skeletal muscle". Diabetes. 62 (6): 1865–75. June 2013. doi:10.2337/db12-1148. PMC 3661612. PMID 23423567.
  31. ^ "GLUT4 heterozygous knockout mice develop muscle insulin resistance and diabetes". Nature Medicine. 3 (10): 1096–101. October 1997. doi:10.1038/nm1097-1096. PMID 9334720.
  32. ^ "Contraction stimulates translocation of glucose transporter GLUT4 in skeletal muscle through a mechanism distinct from that of insulin". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 92 (13): 5817–21. June 1995. Bibcode:1995PNAS...92.5817L. doi:10.1073/pnas.92.13.5817. PMC 41592. PMID 7597034.
  33. ^ "Contraction-stimulated glucose transport in muscle is controlled by AMPK and mechanical stress but not sarcoplasmatic reticulum Ca(2+) release". Molecular Metabolism. 3 (7): 742–53. October 2014. doi:10.1016/j.molmet.2014.07.005. PMC 4209358. PMID 25353002.
  34. ^ "Rac1--a novel regulator of contraction-stimulated glucose uptake in skeletal muscle". Experimental Physiology. 99 (12): 1574–80. December 2014. doi:10.1113/expphysiol.2014.079194. PMID 25239922.
  35. ^ "Rac1 is a novel regulator of contraction-stimulated glucose uptake in skeletal muscle". Diabetes. 62 (4): 1139–51. April 2013. doi:10.2337/db12-0491. PMC 3609592. PMID 23274900.
  36. ^ "A role for AMP-activated protein kinase in contraction- and hypoxia-regulated glucose transport in skeletal muscle". Molecular Cell. 7 (5): 1085–94. May 2001. doi:10.1016/s1097-2765(01)00251-9. PMID 11389854.
  37. ^ "Stretch-stimulated glucose transport in skeletal muscle is regulated by Rac1". The Journal of Physiology. 593 (3): 645–56. February 2015. doi:10.1113/jphysiol.2014.284281. PMC 4324711. PMID 25416624.
  38. ^ "The insulin-sensitive glucose transporter, GLUT4, interacts physically with Daxx. Two proteins with capacity to bind Ubc9 and conjugated to SUMO1". The Journal of Biological Chemistry. 277 (22): 19783–91. May 2002. doi:10.1074/jbc.M110294200. PMID 11842083.
  39. ^ "Urtica dioica extract attenuates depressive like behavior and associative memory dysfunction in dexamethasone induced diabetic mice". Metabolic Brain Disease. 29 (1): 121–30. March 2014. doi:10.1007/s11011-014-9480-0. PMID 24435938.
  40. ^ "Corticosterone impairs insulin-stimulated translocation of GLUT4 in the rat hippocampus". Neuroendocrinology. 85 (2): 71–80. 2007. doi:10.1159/000101694. PMID 17426391.
  41. ^ "The role of insulin receptor signaling in synaptic plasticity and cognitive function". Chang Gung Medical Journal. 33 (2): 115–25. 2010. PMID 20438663.

Pautan luar[sunting | sunting sumber]

Diambil daripada "https://ms.wikipedia.org/w/index.php?title=GLUT4&oldid=6122288"