Siprefadol

Siprefadol
Pengecam
	Nama IUPAC 3-[(4aR,8aR)-2-(siklopropilmetil)-1,3,4,5,6,7,8,8a-oktahidroisokuinolin-4a-il]fenol;
Nombor CAS	59889-36-0;
PubChem CID	333483;
ChemSpider	295505;
UNII	L6RFK0CJ8K;
ChEMBL	ChEMBL2111073;
CompTox Dashboard (EPA)	DTXSID00208605 ;
Data kimia dan fizikal
Formula	C19H27NO
Jisim molar	285.43 g·mol−1
Model 3D (JSmol)	Gambar interaktif;
	SMILES C1CC[C@]2(CCN(C[C@@H]2C1)CC3CC3)C4=CC(=CC=C4)O;
	InChI InChI=1S/C19H27NO/c21-18-6-3-5-16(12-18)19-9-2-1-4-17(19)14-20(11-10-19)13-15-7-8-15/h3,5-6,12,15,17,21H,1-2,4,7-11,13-14H2/t17-,19-/m0/s1; Key:KFIQKMINEHFZSM-HKUYNNGSSA-N;

Siprefadol (ciprefadol) ialah analgesik opioid yang merupakan terbitan isoquinoline yang paling berkait rapat dengan siklazosin dan pisenadol,^[1] dengan beberapa sebatian lain yang berkaitan diketahui. ^[2]^[3]^[4]^[5] Siprefadol ialah campuran agonis-antagonis pada reseptor μ-opioid, dan sebahagiannya boleh menyekat kesan morfina pada dos yang rendah, walaupun pada dos yang lebih tinggi, ia bertindak lebih seperti agonis penuh. Ia juga merupakan agonis κ-opioid yang kuat, tidak seperti derivatif N-metil dan N-fenetil yang sepadan yang merupakan agonis μ-selektif yang munasabah.^[6]

Sintesis[sunting | sunting sumber]

Gabungan cincin alisiklik pada piperidina untuk membentuk perhidroisokuinolin nampaknya konsisten dengan aktiviti analgesik.

Penambahan Michael antara 2-(3-metoksifenil)sikloheksanona [15547-89-4] (1) dan akrilonitril memberikan CID:20460008 (2). Hidrolisis nitril kepada asid yang sepadan memberikan CID:20334481 (3). FGI kepada asil azida (4) diikuti dengan penyusunan semula Curtius membawa kepada isosianat CID:85857788 (5). Hidrolisis asid membawa terus kepada indolin, CID:427266 (6), melalui pembentukan bes Schiff dalaman amina perantaraan.

Metilasi melalui trimetiloksonium tetrafluoroborat menghasilkan garam iminium terner (7). Rawatan kefungsian seperti karbonil reaktif itu dengan diazometana memberikan apa yang dipanggil garam azonia (8) (perhatikan analogi kepada oksirana hipotetikal yang terlibat dalam pengembangan cincin keton dengan diazometana).

Pendedahan perantaraan aziridinium kepada asas membawa kepada pembukaan gelang dan seterusnya pembentukan oktahidroisokuinolina, CID:12884444 (9). Penurunan enamina (mangkin atau borohidrida) menghasilkan perhidroisokuinolina [58414-81-6] (10). Urutan N-demetilasi memberikan CID:13640225 (11). O-Demetilasi eter fenol memberikan CID:14020576.

Alkilasi dengan siklopropilkarbonilklorida [4023-34-1] diikuti dengan pengurangan amida dengan litium borohidrida melengkapkan penyediaan siprefadol (12).

Rujukan[sunting | sunting sumber]

^ Dennis M. Zimmerman et al. N-cycloalkylmethyl decahydroisoquinolines. US Patent 4001248, Jun 7, 1974
^ David R. Brittelli et al. 4a-Aryl-trans-decahydroisoquinolines. US Patent 4419517, Apr 8, 1975
^ Henry Rapoport et al. Synthesis of 4A-aryl-decahydroisoquinolines. US Patent 4189583, Apr 26, 1978
^ "Synthesis, antinociceptive activity, and opioid receptor profiles of substituted trans-3-(decahydro- and octahydro-4a-isoquinolinyl)phenols". Journal of Medicinal Chemistry. 35 (1): 48–56. January 1992. doi:10.1021/jm00079a005. PMID 1310115. Unknown parameter |displayauthors= ignored (bantuan)
^ "N-substituted cis-4a-(3-hydroxyphenyl)-8a-methyloctahydroisoquinolines are opioid receptor pure antagonists". Journal of Medicinal Chemistry. 48 (26): 8182–93. December 2005. doi:10.1021/jm058261c. PMC 2585695. PMID 16366600.
^ "Synthesis and analgesic properties of N-substituted trans-4a-aryldecahydroisoquinolines". Journal of Medicinal Chemistry. 31 (3): 555–60. March 1988. doi:10.1021/jm00398a011. PMID 2831363.

[1] Dennis M. Zimmerman et al. N-cycloalkylmethyl decahydroisoquinolines. US Patent 4001248, Jun 7, 1974

[2] David R. Brittelli et al. 4a-Aryl-trans-decahydroisoquinolines. US Patent 4419517, Apr 8, 1975

[3] Henry Rapoport et al. Synthesis of 4A-aryl-decahydroisoquinolines. US Patent 4189583, Apr 26, 1978

[4] "Synthesis, antinociceptive activity, and opioid receptor profiles of substituted trans-3-(decahydro- and octahydro-4a-isoquinolinyl)phenols". Journal of Medicinal Chemistry. 35 (1): 48–56. January 1992. doi:10.1021/jm00079a005. PMID 1310115. Unknown parameter |displayauthors= ignored (bantuan)

[5] "N-substituted cis-4a-(3-hydroxyphenyl)-8a-methyloctahydroisoquinolines are opioid receptor pure antagonists". Journal of Medicinal Chemistry. 48 (26): 8182–93. December 2005. doi:10.1021/jm058261c. PMC 2585695. PMID 16366600.

[6] "Synthesis and analgesic properties of N-substituted trans-4a-aryldecahydroisoquinolines". Journal of Medicinal Chemistry. 31 (3): 555–60. March 1988. doi:10.1021/jm00398a011. PMID 2831363.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]