Reseptor sekretagog hormon pertumbuhan
Reseptor sekretagog hormon pertumbuhan (GHS-R), juga dikenali sebagai reseptor grelin, ialah reseptor bergandingan protein G yang mengikat sekretagog hormon pertumbuhan (GHS), seperti grelin, juga dikenali sebagai "hormon kelaparan".[4][5] Peranan GHS-R dianggap adalah dalam mengawal atur homeostasis tenaga dan berat badan.[6] Di dalam otak, ia paling banyak dinyatakan dalam hipotalamus, khususnya nukleus ventromedial dan nukleus arkuat. GSH-R juga dinyatakan di kawasan otak yang lain, termasuk kawasan tegmental ventral, hipokampus dan substantia nigra .[7] Di luar sistem saraf pusat juga, GSH-R juga terdapat dalam hati, dalam otot rangka, dan juga dalam jantung.[8]
Struktur[sunting | sunting sumber]
Dua varian transkrip yang dikenal pasti dinyatakan dalam beberapa tisu dan dipelihara secara evolusi dalam ikan dan babi. Satu transkrip, 1a, mengeluarkan intron dan mengekod protein berfungsi; protein ini ialah reseptor buatu ligan grelin, dan mentakrifkan laluan neuroendokrin bagi pembebasan hormon pertumbuhan. Transkrip kedua (1b) mengekalkan intron dan tidak berfungsi sebagai reseptor grelin; walau bagaimanapun, ia mungkin berfungsi untuk melemahkan aktiviti isoform 1a.[9]
GHS-R1a ialah ahli keluarga reseptor bergandingan protein G (GPCR). Kajian terdahulu telah menunjukkan bahawa GPCR boleh membentuk heterodimer, atau pasangan reseptor berfungsi dengan jenis GPCR lain. Pelbagai kajian mencadangkan bahawa GHS-R1a secara khusus membentuk dimer dengan reseptor hormon dan neurotransmiter berikut: reseptor somatostatin 5,[5] reseptor dopamina jenis 2 (DRD2),[10] reseptor melanokortin 3 (MC3R) dan reseptor serotonin jenis 2C (5-HT2c).[10] Lihat bahagian "Fungsi" di bawah bagi butiran tentang fungsi heterodimer ini.
Fungsi[sunting | sunting sumber]
Pembebasan hormon pertumbuhan[sunting | sunting sumber]
Pengikatan ghrelin kepada GHS-R1a dalam sel pituitari merangsang rembesan hormon pertumbuhan (GH) oleh kelenjar pituitari, tetapi tidak bagi sintesis.[7][11][12]
Aktiviti konstitutif[sunting | sunting sumber]
Satu ciri penting GHS-R1a ialah masih terdapat beberapa aktiviti dalam reseptor walaupun ia tidak dirangsang secara aktif. Ini dipanggil sebagai aktiviti konstitutif, dan ini bermakna bahawa reseptor sentiasa "hidup", melainkan ada tindakan oleh oleh agonis songsang. Aktiviti konstitutif ini nampaknya memberikan isyarat tonik yang diperlukan bagi perkembangan ketinggian normal, mungkin melalui kesan pada paksi GH.[13] Malah, beberapa variasi genetik GHS-R1a oleh polimorfisme nukleotida tunggal (SNP), didapati berkait dengan obesiti keturunan dan lain-lain dengan perawakan pendek keturunan.[14] Ada juga dapatan bahawa apabila aktiviti konstitutif GHS-R1A berkurangan, terdapat penurunan tahap neuropeptida Y, hormon yang menyebabkan kelaparan serta terlibat dalam pengambilan makanan dan berat badan.[15][16]
Mekanisme isyarat intrasel[sunting | sunting sumber]
Apabila reseptor secretagogue hormon pertumbuhan diaktifkan, pelbagai lata isyarat intrasel yang berbeza boleh terhasil, bergantung pada jenis sel di mana reseptor itu dinyatakan. Lata isyarat intraselular ini termasuk kinase protein diaktifkan mitogen (MAPK)[8], protein kinase A (PKA),[8] protein kinase B (PKB), dan kinase protein diaktifkan AMP (AMPK).[8]
Peneguhan tingkah laku pengambilan makanan[sunting | sunting sumber]
Ia dicirikan dengan baik bahawa pengaktifan reseptor sekretagog hormon pertumbuhan dengan grelin mendorong keadaan oreksigenik, atau rasa lapar secara umum.[5] Walau bagaimanapun, grelin juga boleh memainkan peranan dalam peneguhan tingkah laku. Kajian dalam model haiwan mendapati bahawa pengambilan makanan meningkat apabila grelin diberikan secara khusus terhadap kawasan tegmental ventral (VTA) hanya, kawasan otak yang menggunakan isyarat dopamina untuk mengukuhkan tingkah laku.[7] Malah, lebih banyak grelin diberikan, lebih banyak makanan yang diambil oleh tikus.[7] Ini dipanggil sebagai kesan bergantungan dos. Berdasarkan ini, didapati bahawa terdapat reseptor sekretagog hormon pertumbuhan dalam VTA dan grelin bertindak terhadap VTA melalui reseptor ini.[7] Kajian semasa juga mencadangkan bahawa VTA mungkin mengandungi dimer GHS-R1a dan jenis reseptor dopamina 2 (DRD2). Jika kedua-dua reseptor ini sememangnya membentuk dimer, ini dalam satu cara akan menghubungkan isyarat grelin kepada isyarat dopaminergik.[7]
Pengukuhan pembelajaran dan ingatan[sunting | sunting sumber]
Reseptor sekretagog hormon pertumbuhan juga mungkin dikaitkan dengan pembelajaran dan ingatan. Pertama sekali, reseptor ditemui di hipokampus, kawasan otak yang bertanggungjawab bagi ingatan jangka panjang.[17] Kedua, didapati bahawa pengaktifan reseptor di hipokampus secara khusus meningkatkan kedua-dua pengupayaan jangka panjang (LTP) dan ketumpatan tulang belakang dendritik, dua fenomena sel yang dianggap terlibat dalam pembelajaran.[7] Ketiga, sekatan kalori jangka pendek, yakni pengurangan 30% dalam pengambilan kalori selama dua minggu, yang secara semula jadi meningkatkan tahap grelin dan dengan itu mengaktifkan reseptor, didapati meningkatkan prestasi kedua-dua tugas pembelajaran ruangan serta neurogenesis dalam hipokampus dewasa.[17]
Ligan terpilih[sunting | sunting sumber]
Pelbagai ligan terpilih untuk reseptor GHS-R kini tersedia dan sedang dibangunkan bagi beberapa aplikasi klinikal. Agonis GHS-R mempunyai kesan merangsang selera makan dan pelepasan hormon pertumbuhan, dan berkemungkinan berguna bagi rawatan pembaziran otot dan kelemahan berkaitan penyakit tua dan degeneratif. Sebaliknya, antagonis GHS-R mempunyai kesan anorektik dan berkemungkinan berguna untuk rawatan obesiti.
Agonis[sunting | sunting sumber]
- Adenosina (meningkatkan pengisyaratan berkaitan kelaparan, tetapi tidak mempromosikan rembesan GH) [18]
- Aleksamorelin
- Anamorelin
- CP-464709
- Eksamorelin (heksarelin)
- Grelin (lenomorelin)
- GHRP-1
- GHRP-3
- GHRP-4
- GHRP-5
- GHRP-6
- Ibutamoren (MK-677)
- Ipamorelin
- Kapromorelin
- Kortistatin-14
- L-692,585
- LY-426410
- LY-444711
- Masimorelin
- Pralmorelin (GHRP-2)
- Relamorelin
- SM-130,686
- Tabimorelin
- Ulimorelin
Antagonis[sunting | sunting sumber]
- A-778,193
- PF-5190457[19]
Rujukan[sunting | sunting sumber]
- ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000121853 - Ensembl, May 2017
- ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ "International Union of Pharmacology. LVI. Ghrelin receptor nomenclature, distribution, and function". Pharmacological Reviews. 57 (4): 541–546. December 2005. doi:10.1124/pr.57.4.1. PMID 16382107. Unknown parameter
|displayauthors=ignored (bantuan) - ^ a b c "Ghrelin: much more than a hunger hormone". Current Opinion in Clinical Nutrition and Metabolic Care. 16 (6): 619–624. November 2013. doi:10.1097/mco.0b013e328365b9be. PMC 4049314. PMID 24100676.
- ^ Pazos Y, Casanueva FF, Camiña JP (2008). "Basic aspects of ghrelin action". Ghrelin. Vitamins & Hormones. 77. m/s. 89–119. doi:10.1016/S0083-6729(06)77005-4. ISBN 9780123736857. PMID 17983854.
- ^ a b c d e f g "The extra-hypothalamic actions of ghrelin on neuronal function". Trends in Neurosciences. 34 (1): 31–40. January 2011. doi:10.1016/j.tins.2010.10.001. PMID 21035199.
- ^ a b c d "The growth hormone secretagogue receptor: its intracellular signaling and regulation". International Journal of Molecular Sciences. 15 (3): 4837–4855. March 2014. doi:10.3390/ijms15034837. PMC 3975427. PMID 24651458.
- ^ "Entrez Gene: GHS-R growth hormone secretagogue receptor".
- ^ a b "Taking two to tango: a role for ghrelin receptor heterodimerization in stress and reward". Frontiers in Neuroscience. 7: 148. August 2013. doi:10.3389/fnins.2013.00148. PMC 3757321. PMID 24009547.
- ^ "The novel hypothalamic peptide ghrelin stimulates food intake and growth hormone secretion". Endocrinology. 141 (11): 4325–4328. November 2000. doi:10.1210/endo.141.11.7873. PMID 11089570. Unknown parameter
|displayauthors=ignored (bantuan) - ^ "Ghrelin: ghrelin as a regulatory Peptide in growth hormone secretion". Journal of Clinical and Diagnostic Research. 8 (8): MC13–MC17. August 2014. doi:10.7860/JCDR/2014/9863.4767. PMC 4190751. PMID 25302229.
- ^ "Loss of constitutive activity of the growth hormone secretagogue receptor in familial short stature". The Journal of Clinical Investigation. 116 (3): 760–768. March 2006. doi:10.1172/jci25303. PMC 1386106. PMID 16511605. Unknown parameter
|displayauthors=ignored (bantuan) - ^ Wang W, Tao YX (2016). "Ghrelin Receptor Mutations and Human Obesity". Genetics of Monogenic and Syndromic Obesity. Progress in Molecular Biology and Translational Science. 140. m/s. 131–50. doi:10.1016/bs.pmbts.2016.02.001. ISBN 9780128046159. PMID 27288828.
- ^ "High constitutive signaling of the ghrelin receptor--identification of a potent inverse agonist". Molecular Endocrinology. 17 (11): 2201–2210. November 2003. doi:10.1210/me.2003-0069. PMID 12907757.
- ^ "In vivo characterization of high Basal signaling from the ghrelin receptor". Endocrinology. 150 (11): 4920–4930. November 2009. doi:10.1210/en.2008-1638. PMID 19819980. Unknown parameter
|displayauthors=ignored (bantuan) - ^ a b "Depression and metabolism: linking changes in leptin and ghrelin to mood". F1000 Biology Reports. 1 (63): 63. August 2009. doi:10.3410/b1-63. PMC 2948264. PMID 20948621.
- ^ Kordon C, Robinson I, Hanoune J, Dantzer R (6 December 2012). Brain Somatic Cross-Talk and the Central Control of Metabolism. Springer Science & Business Media. m/s. 42–. ISBN 978-3-642-18999-9.
- ^ "Discovery of PF-5190457, a Potent, Selective, and Orally Bioavailable Ghrelin Receptor Inverse Agonist Clinical Candidate". ACS Medicinal Chemistry Letters. 5 (5): 474–479. May 2014. doi:10.1021/ml400473x. PMC 4027753. PMID 24900864. Unknown parameter
|displayauthors=ignored (bantuan)
Bacaan lanjut[sunting | sunting sumber]
- Portelli J, Thielemans L, Ver Donck L, Loyens E, Coppens J, Aourz N, dll. (July 2012). "Inactivation of the constitutively active ghrelin receptor attenuates limbic seizure activity in rodents". Neurotherapeutics. 9 (3): 658–672. doi:10.1007/s13311-012-0125-x. PMC 3441926. PMID 22669710.
Pautan luar[sunting | sunting sumber]
- "Ghrelin Receptor". IUPHAR Database of Receptors and Ion Channels. International Union of Basic and Clinical Pharmacology.
- growth+hormone+secretagogue+receptor dalam Tajuk Subjek Perubatan (MeSH) di Perpustakaan Perubatan Negara AS
- Grelin di Colorado State University