Monoamina oksidase

Daripada Wikipedia, ensiklopedia bebas.
Monoamina oksidase
Pengenal pasti
Nombor EC1.4.3.4
Nombor CAS9001-66-5
Pangkalan data
IntEnzLihat IntEnz
BRENDAEntri BRENDA
ExPASyLihat NiceZyme
KEGGEntri KEGG
MetaCycLaluan metabolik
PRIAMProfil
Struktur PDBRCSB PDB
PDBj
PDBe
PDBsum
Ontologi genAmiGO / EGO
Monoamina oksidase
Pengenal pasti
SimbolMAO
PfamPF01593
InterProIPR001613
Superkeluarga OPM119
Protein OPM2z5x
monoamina oksidase A
Rajah reben monomer MAO-A manusia, dengan ikatan FAD dan klorgilina, dengan orientasi seolah ia dipasang di membran mitokondrion luar. Dari PDB: 2BXS​.
Pengenal pasti
SimbolMAOA
Gen NCBI4128
HGNC6833
OMIM309850
RefSeqNM_000240
UniProtP21397
Other data
LokusChr. X p11.4-p11.3
monoamina oksidase B
Rajah riben MAO-B manusia. Dari PDB: 1GOS​.
Pengenal pasti
SimbolMAOB
Gen NCBI4129
HGNC6834
OMIM309860
RefSeqNM_000898
UniProtP27338
Other data
LokusChr. X p11.4-p11.3

Monoamina oxidase (MAO) (EC 1.4.3.4) merupakan sebuah keluarga enzim yang memangkinkan pengoksidaan monoamina, menggunakan oksigen untuk memotong kumpulan aminanya.[1][2] Mereka didapati terikat pada membran luar mitokondrion dalam kebanyakan jenis sel badan. Enzim pertama sebegini ditemui pada tahun 1928 oleh Mary Bernheim pada hati dan dinamakan sebagai tiramina oksidase.[3][4] MAO tergolong dalam keluarga protein oksidoreduktase amina berflavin.

Kehadiran MAO adalah penting untuk pemecahan monoamina yang ditelan dalam makanan, dan juga berfungsi untuk menyahaktifkan neurotransmiter monoamina. Disebabkan fungsi kedua yang baru sahaja disebutkan, kumpulan enzim ini terlibat dalam beberapa penyakit psikiatri dan neurologi dengan sebahagiannya boleh dirawat dengan perencat monoamina oksidase (MAOI) yang menyekat tindakan MAO.[5]

Subjenis dan taburannya di tisu[sunting | sunting sumber]

Di badan manusia terdapat dua jenis MAO: MAO-A dan MAO-B.[6]

MAO-A berada pada kira-kira 80% aras dewasa semasa lahir, meningkat sedikit selepas 4 tahun pertama kehidupan, manakala MAO-B hampir tidak dapat dikesan dalam otak bayi. Pengedaran serantau bagi monoamina oksidase dicirikan oleh aras yang sangat tinggi bagi kedua-dua MAO dalam hipotalamus dan unkus hipokampus, serta MAO-B yang berjumlah besar diiringi MAO-A yang sangat sedikit ditemui dalam striatum dan globus palidus. Korteks mempunyai tahap MAO-A yang agak tinggi, kecuali kawasan korteks singulat yang mengandungi keseimbangan kedua-dua enzim tersebut. Otak terautopsi menunjukkan jangkaan peningkatan kepekatan MAO-A di kawasan yang padat dengan penghantaran neuroserotonergik, namun MAO-B hanya berkorelasi dengan norepinefrina.[7]

Kajian lain yang melibatkan aktiviti MAO (bukan jumlah protein) diperiksa dalam otak tikus, mendedahkan aktiviti MAO-B tertinggi dalam eminens median di hipotalamus. Nukleus rafe dorsal dan kawasan preoptik medial mempunyai aktiviti MAO-B yang agak tinggi, tetapi jauh lebih rendah berbanding aktiviti MAO-B dalam eminens median.[8][9] Di antara kesemua kelenjar endokrin serebrum, kelenjar pineal mempunyai aktiviti MAO-B yang tinggi (nilai mediannya lebih rendah berbanding nilai median untuk eminens median, dan lebih tinggi daripada nilai di kawasan preoptik medial).[9] Pituitari mempunyai tahap aktiviti MAO-B yang paling rendah jika dibandingkan dengan kawasan otak yang dikaji.[8]

Fungsi[sunting | sunting sumber]

Penguraian norepinefrina. Monoamina oksidase ditunjukkan di sebelah kiri dalam kotak biru.[10]

Monoamina oksidasea memangkinkan deaminasi oksidaan monoamina. Dalam bahagian pertama tindak balas, substrat kofaktor FAD oksidase menghasilkan padanan imina yang menukarkan kofaktor kepada bentuk terturun FADH2. Imina kemudiannya dihidrolisiskan secara bukan enzim kepada padanan keton (atau aldehid) dan ammonia. Oksigen digunakan untuk memulihkan kofaktor FADH2 yang diturunkan kembali kepada bentuk FAD aktif. Monoamina oksidase mengandungi FAD iaitu kofaktor terikat secara kovalen, maka dikelaskan sebagai flavoprotein. Monoamina oksidase A dan B berkongsi kira-kira 70% daripada strukturnya dan kedua-duanya mempunyai tapak pengikat substrat yang kebanyakannya hidrofobik. Dua sisa tirosina (398 dan 435 dalam MAO-B, 407 dan 444 dalam MAO-A) dalam poket pengikat yang biasanya terlibat dalam aktiviti perencat telah dihipotesiskan sebagai berkaitan dengan pelarasan substrat, dan mutasi residu ini berkaitan dengan kesihatan mental. Empat model utama telah dicadangkan untuk mekanisme pemindahan elektron (pemindahan elektron tunggal, pemindahan atom hidrogen, model nukleofilik, dan pemindahan hidrida[11]) walaupun tiada bukti yang mencukupi untuk menyokong mana-mana model tersebut.[12]

Kekhususan substrat[sunting | sunting sumber]

Keluarga enzim ini merupakan enzim yang terkenal dalam farmakologi, kerana ia adalah sasaran untuk tindakan beberapa ubat perencat monoamina oksidase. MAO-A adalah amat penting dalam katabolisme monoamina yang termakan. Kedua-dua MAO juga penting untuk penyahaktifan neurotransmiter monoamina yang memaparkan kekhususan berbeza.

Reaksi khusus yang dimangkinkan oleh MAO termasuk:

Kepentingan klinikal[sunting | sunting sumber]

Kerana peranan penting yang dimainkan oleh MAO dalam penyahaktifan neurotransmiter, disfungsi MAO (aktiviti MAO terlalu banyak atau terlalu sedikit) dianggap bertanggungjawab untuk beberapa gangguan psikiatri dan neurologi. Contohnya, paras MAO yang luar biasa tinggi atau rendah dalam badan telah dikaitkan dengan skizofrenia,[15][16] kemurungan,[17] gangguan defisit perhatian,[18] penyalahgunaan bahan,[19] migrain,[20][21] dan kematangan seksual yang tidak teratur. Perencat monoamina oksidase adalah salah satu kelas utama ubat yang ditetapkan untuk rawatan kemurungan, walaupun ia selalunya merupakan rawatan terakhir kerana risiko interaksi ubat dengan diet atau ubat lain. Tahap katekolamina yang berlebihan (epinefrina, norepinefrina, dan dopamina) boleh menyebabkan krisis hipertensi, dan tahap serotonin yang berlebihan boleh menyebabkan sindrom serotonin.

Pada hakikatnya, perencat MAO-A bertindak sebagai agen antidepresan dan anti-kecemasan, manakala perencat MAO-B digunakan secara bersendirian atau digabungkan untuk merawat penyakit Alzheimer dan penyakit Parkinson.[22] Sesetengah penyelidikan mencadangkan bahawa fenotip tertentu kemurungan, seperti mereka yang mengalami kebimbangan, serta gejala "atipikal" yang melibatkan terencat psikomotor, penambahan berat badan dan kepekaan interpersonal, bertindak balas dengan lebih baik kepada perencat MAO berbanding kelas anti-kemurungan yang lain. Walau bagaimanapun, penemuan yang berkaitan dengan perkara ini tidak konsisten.[23] MAOI mungkin berkesan terhadap kemurungan rintang rawatan, terutamanya apabila ia tidak bertindak balas terhadap antidepresan trisiklik.[24]

Interaksi parasit[sunting | sunting sumber]

Penyakit tidur - disebabkan oleh tripanosom - mendapat namanya daripada gangguan tidur yang disebabkan oleh mamalia. Gangguan tidur itu disebabkan, sekurang-kurangnya sebahagiannya, oleh kecenderungan tripanosom mengganggu aktiviti MAO dalam sistem oreksin.

Model haiwan[sunting | sunting sumber]

Aktiviti MAO terdapat perbezaan yang ketara dalam spesies yang berbeza. Dopamina terutamanya dinyahamina oleh MAO-A dalam tikus, tetapi oleh MAO-B dalam monyet vervet dan manusia.[25]

Tikus yang tidak dapat menghasilkan sama ada MAO-A atau MAO-B memaparkan ciri-ciri seperti penyakit autisme.[26] Tikus-tikus tersingkir gen ini memaparkan tindak balas yang meningkat terhadap tekanan.[27]

Artropoda[sunting | sunting sumber]

Serangga[sunting | sunting sumber]

Otak serangga mengekspresikan MAO, dan beberapa racun serangga berfungsi dengan menghalangnya. Kesan MAOI amat penting untuk klorodimeform (walaupun satu keputusan kajian menunjukkan sedikit atau tiada kesan pada Periplaneta americana); dan dieldrin mungkin atau mungkin tidak berfungsi sebagai MAOI pada Locusta migratoria.

Acari[sunting | sunting sumber]

Aktiviti MAO telah dikesan dalam Rhipicephalus microplus dan klordimeform merupakan MAOI pada R. m.

Genetik[sunting | sunting sumber]

Pengekodan gen MAO-A dan MAO-B terletak bersebelahan pada lengan pendek kromosom X, dan mempunyai kira-kira 70% persamaan urutan. Mutasi yang jarang berlaku pada gen tersebut dikaitkan dengan sindrom Brunner.

Satu kajian berdasarkan kohort Dunedin menyimpulkan bahawa kanak-kanak teraniaya yang mempunyai polimorfisme beraktiviti rendah di kawasan promoter gen MAO-A lebih berkemungkinan mengalami gangguan kelakuan antisosial berbanding kanak-kanak yang teraniaya dengan varian aktiviti tinggi.[28] Daripada sejumlah 442 orang budak lelaki dalam kajian (teraniaya atau tidak), 37% mempunyai varian aktiviti yang rendah. Daripada 13 kanak-kanak lelaki teraniaya yang mempunyai aktiviti MAO-A yang rendah, 11 daripadanya telah dinilai mempunyai gangguan tingkah laku remaja dan 4 disabitkan atas kesalahan ganas. Mekanisme yang dicadangkan untuk kesan ini adalah penurunan keupayaan mereka yang mempunyai aktiviti MAO-A yang rendah untuk merendahkan norepinephrine dengan cepat, iaitu neurotransmiter sinaptik yang terlibat dalam pengawalaturan rangsangan simpatetik dan kemarahan. Hal ini dihujahkan untuk memberikan sokongan langsung untuk idea bahawa kerentanan genetik kepada penyakit tidak ditentukan semasa lahir, tetapi berubah apabila terdapat pendedahan kepada pengaruh persekitaran. Walau bagaimanapun, kebanyakan individu yang mengalami gangguan tingkah laku atau terkena sabitan kesalahan tidak mempunyai aktiviti MAO-A yang rendah; penganiayaan didapati telah menyebabkan kecenderungan yang lebih kuat untuk tingkah laku antisosial daripada perbezaan aktiviti MAO-A.

Dakwaan bahawa interaksi antara aktiviti MAO-A yang rendah dan penganiayaan akan menyebabkan tingkah laku anti-sosial telah dikritik kerana kecenderungan terhadap tingkah laku anti-sosial juga boleh disebabkan oleh gen lain yang diwarisi daripada ibu bapa yang ganas.[29]

Hubungan yang mungkin terjalin antara kecenderungan terhadap sifat mencari sesuatu baharu dan genotip gen MAO-A telah ditemui.[30]

Varian (atau genotip) tertentu, yang digelar "gen pahlawan" dalam akhbar popular, telah diwakili secara berlebihan di kalangan penduduk Māori. Kajian terdahulu yang disokong menemui perkadaran varian yang berbeza di kalangan kumpulan etnik yang berbeza. Hal ini berlaku pada banyak varian genetik, dengan 33% Orang Putih/Bukan Hispanik, 61% Penduduk Asia/Pasifik mempunyai varian promoter MAO-A beraktiviti rendah.[31]

Penuaan[sunting | sunting sumber]

Tidak seperti banyak enzim lain, aktiviti MAO-B meningkat semasa penuaan dalam otak manusia dan mamalia lain.[32] Peningkatan aktiviti MAO-B juga didapati dalam kelenjar pineal tikus yang semakin tua.[9] Hal ini boleh menyumbang kepada penurunan paras monoamina dalam otak dan kelenjar pineal yang menua.[9][33]

Rujukan[sunting | sunting sumber]

  1. ^ "Monoamine oxidases: certainties and uncertainties". Current Medicinal Chemistry. 11 (15): 1965–82. August 2004. doi:10.2174/0929867043364810. PMID 15279561.
  2. ^ "Structure and mechanism of monoamine oxidase". Current Medicinal Chemistry. 11 (15): 1983–93. August 2004. doi:10.2174/0929867043364784. PMID 15279562.
  3. ^ "Tyramine oxidase: A new enzyme system in liver". The Biochemical Journal. 22 (4): 968–79. 1928. doi:10.1042/bj0220968. PMC 1252213. PMID 16744124.
  4. ^ "Mary Bernheim and the discovery of monoamine oxidase". Brain Research Bulletin. 50 (5–6): 373. 1999. doi:10.1016/S0361-9230(99)00110-0. PMID 10643441.
  5. ^ "Monoamine Oxidases (MAOs) as Privileged Molecular Targets in Neuroscience: Research Literature Analysis". Frontiers in Molecular Neuroscience. 12: 143. 2019. doi:10.3389/fnmol.2019.00143. PMC 6549493. PMID 31191248.
  6. ^ "Regulation of MAO-A and MAO-B gene expression". Current Medicinal Chemistry. 11 (15): 1995–2005. August 2004. doi:10.2174/0929867043364757. PMID 15279563.
  7. ^ "Distribution of monoamine oxidase proteins in human brain: implications for brain imaging studies". Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. 33 (6): 863–71. June 2013. doi:10.1038/jcbfm.2013.19. PMC 3677103. PMID 23403377. Unknown parameter |displayauthors= ignored (bantuan)
  8. ^ a b "Monoamine oxidase activity in several structures of rat brain". Neurochemical Journal. 1 (3): 204–207. 2007-09-01. doi:10.1134/S1819712407030051.
  9. ^ a b c d "Monoamine oxidase activity in the rat pineal gland: Comparison with brain areas and alteration during aging". Advances in Gerontology. 6 (2): 111–116. 2016-04-01. doi:10.1134/S2079057016020120.
  10. ^ Figure 11-4 in: Flower R, Rang HP, Dale MM, Ritter JM (2007). Rang & Dale's pharmacology. Edinburgh: Churchill Livingstone. ISBN 978-0-443-06911-6.
  11. ^ "How are Biogenic Amines Metabolized by Monoamine Oxidases?". European Journal of Organic Chemistry. 2012 (36): 7057–7065. 2012-10-25. doi:10.1002/ejoc.201201122.
  12. ^ "Structures and Mechanism of the Monoamine Oxidase Family". Biomolecular Concepts. 2 (5): 365–377. October 2011. doi:10.1515/BMC.2011.030. PMC 3197729. PMID 22022344.
  13. ^ "Interactions of nitrogen-containing xenobiotics with monoamine oxidase (MAO) isozymes A and B: SAR studies on MAO substrates and inhibitors". Chemical Research in Toxicology. 14 (9): 1139–62. September 2001. doi:10.1021/tx010073b. PMID 11559028.
  14. ^ "Redefining differential roles of MAO-A in dopamine degradation and MAO-B in tonic GABA synthesis". Exp Mol Med. 53 (7): 1148–1158. July 2021. doi:10.1038/s12276-021-00646-3. PMC 8333267 Check |pmc= value (bantuan). PMID 34244591.
  15. ^ "Decreased blood platelet MAO activity in unmedicated chronic schizophrenic patients". The American Journal of Psychiatry. 133 (3): 323–6. March 1976. doi:10.1176/ajp.133.3.323. PMID 943955.
  16. ^ "Reduced platelet monoamine oxidase activity in a subgroup of schizophrenic patients". The American Journal of Psychiatry. 133 (4): 438–40. April 1976. doi:10.1176/ajp.133.4.438. PMID 1267046.
  17. ^ "Elevated monoamine oxidase a levels in the brain: an explanation for the monoamine imbalance of major depression". Archives of General Psychiatry. 63 (11): 1209–16. November 2006. doi:10.1001/archpsyc.63.11.1209. PMID 17088501. Unknown parameter |displayauthors= ignored (bantuan)
  18. ^ "Association analysis of the monoamine oxidase A and B genes with attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) in an Irish sample: preferential transmission of the MAO-A 941G allele to affected children". American Journal of Medical Genetics. Part B, Neuropsychiatric Genetics. 134B (1): 110–4. April 2005. doi:10.1002/ajmg.b.30158. PMID 15717295. Unknown parameter |displayauthors= ignored (bantuan)
  19. ^ "Platelet monoamine oxidase, personality and alcoholism: the rise, fall and resurrection". Neurotoxicology. 25 (1–2): 79–89. January 2004. doi:10.1016/S0161-813X(03)00115-3. PMID 14697883.
  20. ^ "Monoamine oxidase activities in patients with migraine or with cluster headache during the acute phases and after treatment with L-5-hydroxytryptophan". Rivista di Patologia Nervosa e Mentale. 100 (5): 269–74. 1 October 2016. PMID 318025.
  21. ^ "Monoamine oxidases A and B gene polymorphisms in migraine patients". Journal of the Neurological Sciences. 228 (2): 149–53. February 2005. doi:10.1016/j.jns.2004.11.045. PMID 15694196.
  22. ^ "Clinical applications of MAO-inhibitors". Current Medicinal Chemistry. 11 (15): 2033–43. August 2004. doi:10.2174/0929867043364775. PMID 15279566.
  23. ^ "The clinical characterization of the adult patient with depression aimed at personalization of management". World Psychiatry. 19 (3): 269–293. October 2020. doi:10.1002/wps.20771. PMC 7491646. PMID 32931110.
  24. ^ "The role of monoamine oxidase inhibitors in current psychiatric practice". Journal of Psychiatric Practice. 10 (4): 239–48. July 2004. doi:10.1097/00131746-200407000-00005. PMC 2075358. PMID 15552546.
  25. ^ "Species differences in the deamination of dopamine and other substrates for monoamine oxidase in brain". Psychopharmacology. 72 (1): 27–33. 1980. doi:10.1007/bf00433804. PMID 6781004.
  26. ^ "Monoamine oxidase A and A/B knockout mice display autistic-like features". The International Journal of Neuropsychopharmacology. 16 (4): 869–88. May 2013. doi:10.1017/S1461145712000715. PMC 3517692. PMID 22850464. Unknown parameter |displayauthors= ignored (bantuan)
  27. ^ "Cloning, after cloning, knock-out mice, and physiological functions of MAO A and B". Neurotoxicology. 25 (1–2): 21–30. January 2004. doi:10.1016/s0161-813x(03)00112-8. PMID 14697877.
  28. ^ "Role of genotype in the cycle of violence in maltreated children". Science. 297 (5582): 851–4. August 2002. Bibcode:2002Sci...297..851C. doi:10.1126/science.1072290. PMID 12161658. Unknown parameter |displayauthors= ignored (bantuan)
  29. ^ Sesardic N (2005). Making sense of heritability. Cambridge, UK: Cambridge University Press. ISBN 978-0-521-82818-5.
  30. ^ "Monoamine oxidase A gene promoter polymorphism affects novelty seeking and reward dependence in healthy study participants". Psychiatric Genetics. 16 (2): 55–8. April 2006. doi:10.1097/01.ypg.0000199447.62044.ef. PMID 16538181.
  31. ^ "A functional polymorphism in the monoamine oxidase A gene promoter". Human Genetics. 103 (3): 273–9. September 1998. doi:10.1007/s004390050816. PMID 9799080.
  32. ^ "Monoamine oxidase expression during development and aging". Neurotoxicology. 25 (1–2): 155–65. January 2004. doi:10.1016/S0161-813X(03)00095-0. PMID 14697890.
  33. ^ "[Pineal gland and brain structures monoamine oxidase activity in rats of different age]". Advances in Gerontology = Uspekhi Gerontologii (dalam bahasa Russian). 21 (3): 402–5. 2008. PMID 19432173.CS1 maint: unrecognized language (link)