Piruvat dehidrogenase kinase

Daripada Wikipedia, ensiklopedia bebas.
Piruvat dehidrogenase kinase
Kawasan sekitar tiga tapak pemfosforilan ditunjukkan dalam warna merah. Tapak 1 berada di hujung kiri bawah, tapak 2 di atas kanan, dan tapak 3 di bawah kanan.
Pengenal pasti
Nombor EC2.7.11.2
Nombor CAS2620256
Pangkalan data
IntEnzLihat IntEnz
BRENDAEntri BRENDA
ExPASyLihat NiceZyme
KEGGEntri KEGG
MetaCycLaluan metabolik
PRIAMProfil
Struktur PDBRCSB PDB
PDBj
PDBe
PDBsum

Piruvat dehidrogenase kinase (juga kinase kompleks dehidrogenase piruvat, kinase PDC atau PDK; EC 2.7.11.2) ialah enzim kinase yang bertindak menyahaktifkan enzim piruvat dehidrogenase dengan memfosforilkannya menggunakan ATP.

Oleh itu, PDK mengambil bahagian dalam pengawalan kompleks piruvat dehidrogenase yang mana piruvat dehidrogenase merupakan komponen pertama. Kedua-dua PDK dan kompleks piruvat dehidrogenase terletak dalam matriks mitokondrion eukariot. Kompleks ini bertindak untuk menukar piruvat (hasil glikolisis dalam sitosol) kepada asetil-koA, yang kemudiannya dioksidakan dalam mitokondria untuk menghasilkan tenaga dalam kitaran asid sitrik. Dengan menurunkan aktiviti kompleks ini, PDK akan mengurangkan pengoksidaan piruvat dalam mitokondria, dan meningkatkan penukaran piruvat kepada laktat dalam sitosol.

Tindakan bertentangan PDK, iaitu nyahfosforilasi dan pengaktifan piruvat dehidrogenase, dimangkinkan oleh fosfatase fosfoprotein yang dipanggil piruvat dehidrogenase fosfatase.

Tapak pemfosforilan[sunting | sunting sumber]

PDK boleh memfosforilasi sisa serina di piruvat dehidrogenase di tiga tapak yang mungkin. Beberapa bukti telah menunjukkan bahawa pemfosforilan di tapak 1 akan hampir menyahaktifkan enzim sepenuhnya, manakala pemfosforilan di tapak 2 dan 3 hanya mempunyai sumbangan kecil kepada ketidakaktifan kompleks.[1] Oleh itu, pemfosforilan di tapak 1 menjadi pemfosforilan yang bertanggungjawab dalam penyahaktifan piruvat dehidrogenase.

Isozim[sunting | sunting sumber]

Terdapat empat isozim PDK yang diketahui pada manusia:

  • PDK1
  • PDK2
  • PDK3
  • PDK4

Penjujukan utama antara empat isozim dipelihara dengan identiti 70%. Perbezaan terbesar berlaku di kawasan berhampiran terminal N.[2]

PDK1 ialah isozim yang terbesar dengan 436 residu, manakala PDK2, PDK3 dan PDK4 masing-masing mempunyai 407, 406, dan 411 sisa. Isozim mempunyai aktiviti dan kadar pemfosforilan yang berbeza di setiap tapak. Di tapak 1, mengikut tertib daripada terpantas kepada paling perlahan, PDK2 > PDK4 ≈ PDK1 > PDK3. Bagi tapak 2, PDK3 > PDK4 > PDK2 > PDK1. Hanya PDK1 boleh memfosforilasi tapak 3. Walau bagaimanapun, ada dapatan bahawa aktiviti ini sensitif kepada sedikit perubahan dalam pH, jadi persekitaran mikro isozim PDK boleh mengubah kadar tindak balas. [3] [4]

Kelimpahan isozim juga telah ditunjukkan sebagai khusus tisu. PDK1 adalah mencukupi dalam sel jantung. PDK3 paling banyak terdapat dalam testis. PDK2 terdapat dalam kebanyakan tisu, tetapi rendah dalam sel limpa dan paru-paru. PDK4 kebanyakannya ditemui dalam otot rangka dan tisu jantung.[5]

Mekanisme[sunting | sunting sumber]

Piruvat dehidrogenase dinyahaktifkan apabila difosforilkan oleh PDK. Biasanya, tapak aktif piruvat dehidrogenase berada dalam konformasi yang stabil dan teratur, disokong oleh rangkaian ikatan hidrogen. Walau bagaimanapun, pemfosforilan oleh PDK di tapak 1 menyebabkan pertembungan sterik dengan satu lagi sisa serina berdekatan disebabkan oleh peningkatan saiz dan caj negatif yang dikaitkan dengan sisa terfosforilasi.[6] Ini mengganggu rangkaian ikatan hidrogen dan mengganggu konformasi dua gelung fosforilasi. Gelung ini menghalang langkah pengasetilan berpenurunan, dengan itu menghentikan aktiviti keseluruhan enzim. [7] Perubahan konformasi dan mekanisme penyahaktifan untuk fosforilasi di tapak 2 dan 3 tidak diketahui pada masa ini.

Kawal atur[sunting | sunting sumber]

Isozim PDK 4 dengan ADP terikat di tapak aktif. ADP telah ditunjukkan sebagai perencat berpersaingan.[8]

Piruvat dehidrogenase kinase diaktifkan oleh ATP, NADH dan asetil-KoA. Ia dihalang oleh ADP, NAD+, KoA-SH dan piruvat.[9]

Setiap isozim bertindak balas terhadap setiap faktor ini dengan gaya yang sedikit berbeza. NADH merangsang aktiviti PDK1 sebanyak 20% dan aktiviti PDK2 sebanyak 30%. NADH dengan asetil-KoA meningkatkan aktiviti dalam enzim ini masing-masing sebanyak 200% dan 300%. Dalam keadaan yang sama, PDK3 tidak bertindak balas terhadap NADH, dan dihalang oleh NADH dengan asetil-CoA. PDK4 mempunyai peningkatan aktiviti 200% dengan NADH, tetapi penambahan asetil-KoA tidak meningkatkan lagi aktiviti. [5]

Kepentingan klinikal[sunting | sunting sumber]

Isojenis PDK meningkat dalam obesiti, diabetes, kegagalan jantung dan kanser.[10] Sesetengah kajian telah menunjukkan bahawa sel yang kekurangan insulin (atau tidak sensitif kepada insulin) mengekspresikan PDK4 secara berlebihan.[11] Akibatnya, piruvat yang terbentuk daripada glikolisis tidak boleh dioksidakan, membawa kepada hiperglisemia kerana glukosa dalam darah tidak dapat digunakan dengan cekap. Oleh itu, beberapa ubat menyasarkan PDK4 dengan harapan dapat merawat diabetes jenis II.[12]

PDK1 telah menunjukkan peningkatan aktiviti dalam sel kanser hipoksia oleh kerana kehadiran HIF-1. PDK1 menjauhkan piruvat daripada kitaran asid sitrik, dan memastikan sel hipoksia hidup.[13] Oleh itu, perencatan PDK1 telah dicadangkan sebagai terapi antitumor kerana PDK1 menghalang apoptosis dalam sel-sel kanser ini. [14] Begitu juga, PDK3 telah terbukti terlalu tertekan dalam garisan sel kanser kolon.[15] Tiga perencat yang dicadangkan ialah AZD7545 dan dikloroasetat yang kedua-duanya mengikat PDK1, dan radisikol yang mengikat PDK3. [16]

Mutasi dalam gen PDK3 adalah penyebab penyakit Charcot-Marie-Tooth (CMTX6) jarang jumpa berkaitan X.[17]

Pada anjing, khususnya anjing Doberman, mutasi dalam gen PDK4 dikaitkan dengan kardiomiopati dilasi (DCM). [18] [19] [20]

Rujukan[sunting | sunting sumber]

  1. ^ "Sites of phosphorylation on pyruvate dehydrogenase from bovine kidney and heart". Biochemistry. 17 (12): 2364–70. June 1978. doi:10.1021/bi00605a017. PMID 678513.
  2. ^ "Molecular cloning of the p45 subunit of pyruvate dehydrogenase kinase". The Journal of Biological Chemistry. 269 (47): 29720–4. November 1994. doi:10.1016/S0021-9258(18)43940-3. PMID 7961963.
  3. ^ "Site specificity of four pyruvate dehydrogenase kinase isoenzymes toward the three phosphorylation sites of human pyruvate dehydrogenase". The Journal of Biological Chemistry. 276 (40): 37223–9. October 2001. doi:10.1074/jbc.M103069200. PMID 11486000.
  4. ^ "Regulation of pyruvate dehydrogenase activity through phosphorylation at multiple sites". The Biochemical Journal. 358 (Pt 1): 69–77. August 2001. doi:10.1042/0264-6021:3580069. PMC 1222033. PMID 11485553.
  5. ^ a b "Evidence for existence of tissue-specific regulation of the mammalian pyruvate dehydrogenase complex". The Biochemical Journal. 329 (1): 191–6. January 1998. doi:10.1042/bj3290191. PMC 1219031. PMID 9405293. Ralat petik: Tag <ref> tidak sah, nama "bowker" digunakan secara berulang dengan kandungan yang berbeza
  6. ^ "Probing the mechanism of inactivation of human pyruvate dehydrogenase by phosphorylation of three sites". The Journal of Biological Chemistry. 276 (8): 5731–8. February 2001. doi:10.1074/jbc.M007558200. PMID 11092882.
  7. ^ "Structural basis for inactivation of the human pyruvate dehydrogenase complex by phosphorylation: role of disordered phosphorylation loops". Structure. 16 (12): 1849–59. December 2008. doi:10.1016/j.str.2008.10.010. PMC 2849990. PMID 19081061.
  8. ^ "Monovalent cation requirement for ADP inhibition of pyruvate dehydrogenase kinase". Biochemical and Biophysical Research Communications. 59 (4): 1341–8. August 1974. doi:10.1016/0006-291X(74)90461-6. PMID 4370205.
  9. ^ "Recent advances in mechanisms regulating glucose oxidation at the level of the pyruvate dehydrogenase complex by PDKs". American Journal of Physiology. Endocrinology and Metabolism. 284 (5): E855-62. May 2003. doi:10.1152/ajpendo.00526.2002. PMID 12676647.
  10. ^ "Role of the Pyruvate Dehydrogenase Complex in Metabolic Remodeling: Differential Pyruvate Dehydrogenase Complex Functions in Metabolism". Diabetes Medical Journal. 42 (4): 270–281. 2018. doi:10.4093/dmj.2018.0101. PMC 6107359. PMID 30136450.
  11. ^ "Insulin downregulates pyruvate dehydrogenase kinase (PDK) mRNA: potential mechanism contributing to increased lipid oxidation in insulin-resistant subjects". Molecular Genetics and Metabolism. 65 (2): 181–6. October 1998. doi:10.1006/mgme.1998.2748. PMID 9787110.
  12. ^ "Regulation of pyruvate dehydrogenase complex activity by reversible phosphorylation". Biochemical Society Transactions. 31 (Pt 6): 1143–51. December 2003. doi:10.1042/bst0311143. PMID 14641014.
  13. ^ "HIF-1-mediated expression of pyruvate dehydrogenase kinase: a metabolic switch required for cellular adaptation to hypoxia". Cell Metabolism. 3 (3): 177–85. March 2006. doi:10.1016/j.cmet.2006.02.002. PMID 16517405.
  14. ^ "A mitochondria-K+ channel axis is suppressed in cancer and its normalization promotes apoptosis and inhibits cancer growth". Cancer Cell. 11 (1): 37–51. January 2007. doi:10.1016/j.ccr.2006.10.020. PMID 17222789.
  15. ^ "Overexpression of pyruvate dehydrogenase kinase 3 increases drug resistance and early recurrence in colon cancer". The American Journal of Pathology. 179 (3): 1405–14. September 2011. doi:10.1016/j.ajpath.2011.05.050. PMC 3157210. PMID 21763680.
  16. ^ "Distinct structural mechanisms for inhibition of pyruvate dehydrogenase kinase isoforms by AZD7545, dichloroacetate, and radicicol". Structure. 15 (8): 992–1004. August 2007. doi:10.1016/j.str.2007.07.001. PMC 2871385. PMID 17683942.
  17. ^ "A new locus for X-linked dominant Charcot-Marie-Tooth disease (CMTX6) is caused by mutations in the pyruvate dehydrogenase kinase isoenzyme 3 (PDK3) gene". Human Molecular Genetics. 22 (7): 1404–16. April 2013. doi:10.1093/hmg/dds557. PMC 3596851. PMID 23297365.
  18. ^ "Functional Consequences of PDK4 Deficiency in Doberman Pinscher Fibroblasts". Scientific Reports. 10 (1): 3930. March 2020. Bibcode:2020NatSR..10.3930B. doi:10.1038/s41598-020-60879-6. PMC 7054397. PMID 32127618. Unknown parameter |displayauthors= ignored (bantuan)
  19. ^ "PDK4 Deficiency Induces Intrinsic Apoptosis in Response to Starvation in Fibroblasts from Doberman Pinschers with Dilated Cardiomyopathy". BioResearch Open Access. 6 (1): 182–191. 2017. doi:10.1089/biores.2017.0023. PMC 5745584. PMID 29285418.
  20. ^ "A splice site mutation in a gene encoding for PDK4, a mitochondrial protein, is associated with the development of dilated cardiomyopathy in the Doberman pinscher". Human Genetics. 131 (8): 1319–25. August 2012. doi:10.1007/s00439-012-1158-2. PMID 22447147.

Pautan luar[sunting | sunting sumber]

Templat:Kinase protein khusus serina/treonina

Diambil daripada "https://ms.wikipedia.org/w/index.php?title=Piruvat_dehidrogenase_kinase&oldid=6160718"