Tetrahidrobiopterin

Daripada Wikipedia, ensiklopedia bebas.
Tetrahidrobiopterin
INN: sapropterin
Data klinikal
Nama dagangKuvan, Biopten
Nama lainSapropterin hidroklorida (JAN JP), Sapropterin dihidroklorida (USAN AS)
AHFS/Drugs.comMonograph
MedlinePlusa608020
Data lesen
Kategori
kehamilan
Kaedah
pemberian		By mouth
Kod ATC
Status perundangan
Status perundangan
Data farmakokinetik
Penyingkiran separuh hayat4 jam (dewasa sihat)
6–7 jam (pesakit PKU)
Pengecam
  • (6R)-2-Amino-6-[(1R,2S)-1,2-dihydroxypropyl]-5,6,7,8-tetrahydropteridin-4(1H)-one
Nombor CAS
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
Ligan PDB
CompTox Dashboard (EPA)
ECHA InfoCard100.164.121 Sunting ini di Wikidata
Data kimia dan fizikal
FormulaC9H15N5O3
Jisim molar241.25 g·mol−1
Model 3D (JSmol)
  • CC(C(C1CNC2=C(N1)C(=O)N=C(N2)N)O)O
  • InChI=1S/C9H15N5O3/c1-3(15)6(16)4-2-11-7-5(12-4)8(17)14-9(10)13-7/h3-4,6,12,15-16H,2H2,1H3,(H4,10,11,13,14,17)/t3-,4+,6-/m0/s1 ☑Y
  • Key:FNKQXYHWGSIFBK-RPDRRWSUSA-N ☑Y
 ☒N☑Y (what is this?)  (verify)

Tetrahidrobiopterin (BH4, THB), juga dikenali sebagai sapropterin (INN),[5][6] ialah kofaktor bagi tiga enzim hidroksilase asid amino aromatik,[7] dan digunakan dalam penguraian asid amino fenilalanina dan biosintesis neurotransmiter: serotonin (5-hidroksitriptamina, 5-HT), melatonin, dopamina, norepinefrina (noradrenalina), epinefrina(adrenalina), dan kofaktor penghasilan nitrik oksida (NO) oleh sintase nitrik oksida.[8][9] Secara kimianya, strukturnya ialah terbitan pteridina yang diturunkan oleh dihidropteridina reduktase.

Penggunaan perubatan[sunting | sunting sumber]

Tetrahidrobiopterin boleh didapati sebagai tablet pemberian mulut dalam bentuk dihidroklorida (BH4*2HCL).[10][3][4] Ia telah diluluskan untuk digunakan di Amerika Syarikat sebagai tablet pada Disember 2007,[11][12] dan sebagai serbuk pada Disember 2013.[13][12] Ia telah diluluskan untuk digunakan di Kesatuan Eropah pada Disember 2008,[4] Kanada pada April 2010,[2] dan Jepun pada Julai 2008.[12] Ia dijual di bawah jenama Kuvan dan Biopten.[4][3][12] Kos biasa untuk merawat pesakit dengan Kuvan ialah US$100,000 setahun.[14] BioMarin memegang paten untuk Kuvan sehingga sekurang-kurangnya 2024, tetapi Par Pharmaceutical mempunyai hak untuk menghasilkan versi generik menjelang 2020.[15]

Sapropterin dberi bagi kekurangan tetrahidrobiopterin disebabkan oleh kekurangan GTP siklohidrolase I (GTPCH), atau kekurangan 6-piruvoiltetrahidropterin sintase (PTPS).[16] Selain itu, BH4*2HCL adalah diluluskan oleh FDA untuk digunakan dalam fenilketonuria (PKU) bersama-sama langkah pemakanan.[17] Walau bagaimanapun, kebanyakan orang yang mempunyai PKU mempunyai sedikit atau tiada manfaat daripada BH4*2HCL.[18]

Kesan buruk[sunting | sunting sumber]

Kesan buruk paling biasa yang diperhatikan dalam kalangan lebih daripada 10% orang pengambil, termasuk sakit kepala dan hidung tersumbat atau tersumbat. Cirit-birit dan muntah juga agak biasa seperti dilihat pada sekurang-kurangnya 1% orang.[19]

Interaksi[sunting | sunting sumber]

Tiada kajian interaksi telah dijalankan. Oleh kerana mekanismenya, tetrahidrobiopterin mungkin berinteraksi dengan perencat reduktase dihidrofolat seperti metotreksat dan trimetoprim, dan ubat penambah NO seperti nitrogliserin, molsidomina, minoksidil dan perencat PDE5. Gabungan tetrahidrobiopterin dengan levodopa boleh menyebabkan peningkatan rasa teruja.[19]

Fungsi[sunting | sunting sumber]

Tetrahidrobiopterin mempunyai pelbagai peranan dalam biokimia manusia. Peranan utama adalah untuk menukar asid amino seperti fenilalanina, tirosina dan triptofan kepada prekursor dopamina dan serotonin, neurotransmiter monoamina utama.[20] Ia berfungsi sebagai kofaktor yang diperlukan untuk aktiviti enzim sebagai pemangkin, terutamanya hidroksilase.[7]

Tetrahidrobiopterin ialah kofaktor triptofan hidroksilase (TPH) dalam penukaran L-triptofan (TRP) kepada 5-hidroksitriptofan (5-HTP).

Fenilalanina hidroksilase (PAH) memangkinkan penukaran L-fenilalanina (PHE) kepada L-tirosina (TYR). Oleh itu, kekurangan tetrahidrobiopterin boleh menyebabkan pengumpulan L-fenilalanina secara beracun yang menjelma sebagai masalah neurologi yang teruk yang dilihat dalam fenilketonuria.

Tirosina hidroksilase (TH) memangkinkan penukaran L-tirosina kepada L-DOPA (DOPA) selaku molekul pendahulu dopamina. Dopamina ialah neurotransmiter yang penting, dan merupakan pendahulu norepinefrina dan epinefrina. Oleh itu, kekurangan BH4 boleh menyebabkan kekurangan sistemik ketiga-tiga neurotranmiter. Malah, salah satu keadaan utama yang boleh terhasil daripada kekurangan BH4 berkaitan GTPCH ialah distonia responsif dopamina;[21] pada masa ini, keadaan ini biasanya dirawat dengan karbidopa/levodopa yang memulihkan tahap dopamin dalam otak secara langsung.

Nitrik oksida sintase (NOS) memangkinkan penukaran nitrogen guanidino L-arginina (L-Arg) kepada nitrik oksida (NO). Nitrik oksida terlibat dalam vasodilasi, yakni meningkatkan aliran darah yang sistematik, di samping fungsi lain. Peranan BH4 dalam proses enzimatik ini sangat kritikal sehingga sesetengah kajian menunjukkan kekurangan BH4 - dan dengan itu, oksida nitrik - sebagai punca utama disfungsi neurovaskular yang merupakan ciri penyakit berkaitan peredaran seperti diabetes.[22]

Eter lipid oksidase (alkilgliserol monooksigenase, AGMO) memangkinkan penukaran 1-alkil-sn-gliserol kepada 1-hidroksialkil-sn-gliserol.

Sejarah[sunting | sunting sumber]

Tetrahidrobiopterin didapati memainkan peranan sebagai kofaktor enzim. Enzim pertama yang didapati menggunakan tetrahidrobiopterin ialah fenilalanina hidroksilase (PAH).[23]

Biosintesis dan kitar semula[sunting | sunting sumber]

Tetrahidrobiopterin dibiosintesis daripada guanosina trifosfat (GTP) oleh tiga tindak balas kimia yang dibantu enzim GTP siklohidrolase I (GTPCH), 6-piruvoiltetrahidropterin sintase (PTPS), dan sepiapterin reduktase (SR).[24]

BH4 boleh dioksidakan oleh satu atau dua tindak balas elektron, untuk menghasilkan radikal BH4 atau BH3 dan BH2 masing-masing. Penyelidikan menunjukkan bahawa asid askorbik (juga dikenali sebagai askorbat atau vitamin C) boleh mengurangkan radikal BH3 menjadi BH4,[25] menghalang radikal BH3 daripada bertindak balas dengan radikal bebas lain (khususnya superoksida dan peroksinitrit). Tanpa proses kitar semula ini, pelepasan enzim nitrik oksida sintase endotelium (eNOS) dan pengurangan bioketersediaan nitrik oksida berlaku, mewujudkan satu bentuk disfungsi endotelium.[26] Asid askorbik dioksidakan kepada asid dehidroaskorbik semasa proses ini, walaupun ia boleh dikitar semula kepada asid askorbik.

Asid folik dan metabolitnya nampaknya amat penting dalam kitar semula gandingan BH4 dan NOS.[27]

Penyelidikan[sunting | sunting sumber]

Selain daripada kajian PKU, tetrahidrobiopterin telah mengambil bahagian dalam ujian klinikal yang mengkaji pendekatan lain untuk menyelesaikan keadaan yang terhasil daripada kekurangan tetrahidrobiopterin. Ini termasuk autisme, kemurungan,[28] ADHD, hipertensi, disfungsi endothelial dan penyakit buah pinggang kronik.[29][30] Kajian eksperimen mencadangkan bahawa tetrahidrobiopterin mengawal pengeluaran kekurangan nitrik oksida dalam keadaan penyakit kardiovaskular, dan menyumbang kepada tindak balas kepada keradangan dan kecederaan, contohnya dalam kesakitan akibat kecederaan saraf. Kajian 2015 yang dibiayai oleh BioMarin terhadap pesakit PKU mendapati bahawa mereka yang bertindak balas terhadap tetrahidrobiopterin juga menunjukkan pengurangan gejala ADHD.[31]

Kemurungan[sunting | sunting sumber]

Dalam psikiatri, tetrahidrobiopterin telah dihipotesiskan terlibat dalam patofisiologi kemurungan, walaupun bukti tidak dapat disimpulkan sehingga kini.[32]

Autisme[sunting | sunting sumber]

Pada tahun 1997, kajian perintis kecil telah diterbitkan mengenai keberkesanan tetrahidrobiopterin (BH4) dalam melegakan simptom autisme, yang menyimpulkan bahawa ia "mungkin berguna bagi subkumpulan kanak-kanak autisme" dan ujian buta ganda dua diperlukan serta percubaan yang mengukur hasil dalam jangka masa yang lebih lama.[33] Pada 2010, Frye et al. menerbitkan kertas kerja yang membuat kesimpulan bahawa ia selamat, dan juga menyatakan bahawa "beberapa ujian klinikal telah mencadangkan bahawa rawatan dengan BH4 menambah baik simptomologi ASD dalam sesetengah individu."[34]

Penyakit kardiovaskular[sunting | sunting sumber]

Oleh kerana pengeluaran nitrik oksida adalah penting dalam pengawalan tekanan darah dan aliran darah lalu memainkan peranan penting dalam penyakit kardiovaskular, tetrahidrobiopterin adalah sasaran terapeutik yang berpotensi. Dalam lapisan sel endotelium saluran darah, nitrik oksida sintase endotelium bergantung kepada ketersediaan tetrahidrobiopterin.[35] Pengingkatan tetrahidrobiopterin dalam sel endothelial dengan menambah paras enzim biosintetik GTPCH boleh mengekalkan fungsi nitrik oksida sintase endotelium dalam model eksperimen keadaan penyakit seperti diabetes,[36] aterosklerosis dan hipertensi pulmonari hipoksik.[37] Walau bagaimanapun, rawatan orang yang mempunyai penyakit arteri koronari sedia ada dengan tetrahidrobiopterin mulut dihadkan oleh pengoksidaan tetrahidrobiopterin kepada bentuk tidak aktif, dihidrobiopterin, dengan sedikit manfaat pada fungsi vaskular.[38]

Perlindungan saraf dalam hipoksia pranatal[sunting | sunting sumber]

Pengurangan tetrahidrobiopterin berlaku dalam otak hipoksia dan membawa kepada pengeluaran toksin. Kajian praklinikal pada tikus mendedahkan bahawa rawatan dengan terapi tetrahidrobiopterin oral mengurangkan kesan toksik hipoksia pada otak yang sedang berkembang, khususnya meningkatkan perkembangan jirim putih dalam haiwan hipoksia.[39]

Kematian sel terancang[sunting | sunting sumber]

GTPCH (GCH1) dan tetrahidrobiopterin didapati mempunyai peranan sekunder yang melindungi daripada kematian sel oleh feroptosis dalam model selular dengan mengehadkan pembentukan peroksida lipid toksik.[40] Tetrahidrobiopterin bertindak sebagai antioksidan yang kuat, dan boleh meresap yang menentang tekanan oksidatif[41] dan membolehkan kemandirian sel kanser melalui promosi angiogenesis.[42]

Rujukan[sunting | sunting sumber]

  1. ^ "Sapropterin (Kuvan) Use During Pregnancy". Drugs.com. 17 May 2019. Dicapai pada 4 March 2020.
  2. ^ a b "Kuvan Product information". Health Canada. 25 April 2012. Dicapai pada 24 June 2022.
  3. ^ a b c "Kuvan- sapropterin dihydrochloride tablet Kuvan- sapropterin dihydrochloride powder, for solution Kuvan- sapropterin dihydrochloride powder, for solution". DailyMed. 13 December 2019. Dicapai pada 4 March 2020.
  4. ^ a b c d "Kuvan EPAR". European Medicines Agency (EMA). 4 March 2020. Dicapai pada 4 March 2020.
  5. ^ "Sapropterin". Drugs.com. 28 February 2020. Dicapai pada 4 March 2020.
  6. ^ "International Non-proprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN)". Fimea. Dicapai pada 4 March 2020.
  7. ^ a b "Pterin-Dependent Amino Acid Hydroxylases". Chemical Reviews. 96 (7): 2659–2756. November 1996. doi:10.1021/CR9402034. PMID 11848840.
  8. ^ Cavaleri et al. Blood concentrations of neopterin and biopterin in subjects with depression: A systematic review and meta-analysis Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry 2023.
  9. ^ "The role of nitric oxide in the hypothalamic control of LHRH and oxytocin release, sexual behavior and aging of the LHRH and oxytocin neurons". Folia Histochemica et Cytobiologica. 44 (1): 3–12. 2006. PMID 16584085.
  10. ^ "Tetrahydrobiopterin therapy of atypical phenylketonuria due to defective dihydrobiopterin biosynthesis". Archives of Disease in Childhood. 53 (8): 674–6. August 1978. doi:10.1136/adc.53.8.674. PMC 1545051. PMID 708106. Unknown parameter |displayauthors= ignored (bantuan)
  11. ^ "Drug Approval Package: Kuvan (Sapropterin Dihydrochloride) NDA #022181". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 24 March 2008. Dicapai pada 4 March 2020.
  12. ^ a b c d "Kuvan (sapropterin dihydrochloride) Tablets and Powder for Oral Solution for PKU". BioMarin. Dicapai pada 4 March 2020.
  13. ^ "Drug Approval Package: Kuvan Powder for Oral Solution (Sapropterin Dihydrochloride) NDA #205065". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 28 February 2014. Dicapai pada 4 March 2020.
  14. ^ "How Focusing On Obscure Diseases Made BioMarin A $15 Billion Company". Forbes. 28 July 2016. Dicapai pada 2017-10-09.
  15. ^ "BioMarin Announces Kuvan (sapropterin dihydrochloride) Patent Challenge Settlement". BioMarin Pharmaceutical Inc. 2017-04-13. Dicapai pada 2017-10-09 – melalui PR Newswire.
  16. ^ "Tetrahydrobiopterin Deficiency". National Organization for Rare Disorders (NORD). Dicapai pada 2017-10-09.
  17. ^ "What are common treatments for phenylketonuria (PKU)?". NICHD. 2013-08-23. Dicapai pada 12 September 2016.
  18. ^ "Phenylketonuria Scientific Review Conference: state of the science and future research needs". Molecular Genetics and Metabolism. 112 (2): 87–122. June 2014. doi:10.1016/j.ymgme.2014.02.013. PMID 24667081. Unknown parameter |displayauthors= ignored (bantuan)
  19. ^ a b Haberfeld, H, penyunting (1 March 2017). Austria-Codex (dalam bahasa German). Vienna: Österreichischer Apothekerverlag. Kuvan 100 mg-Tabletten.CS1 maint: unrecognized language (link)
  20. ^ Cavaleri et al. Blood concentrations of neopterin and biopterin in subjects with depression: A systematic review and meta-analysis Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry 2023.
  21. ^ "Genetics Home Reference: GCH1". National Institutes of Health.
  22. ^ "Nitric oxide and vascular insulin resistance". BioFactors. 35 (1): 21–7. 2009. doi:10.1002/biof.3. PMID 19319842.
  23. ^ "A new cofactor required for the enzymatic conversion of phenylalanine to tyrosine" (PDF). The Journal of Biological Chemistry. 230 (2): 931–9. February 1958. doi:10.1016/S0021-9258(18)70516-4. PMID 13525410.
  24. ^ "Tetrahydrobiopterin biosynthesis, regeneration and functions". The Biochemical Journal. 347 (Pt 1): 1–16. April 2000. doi:10.1042/0264-6021:3470001. PMC 1220924. PMID 10727395.
  25. ^ "Interactions of peroxynitrite, tetrahydrobiopterin, ascorbic acid, and thiols: implications for uncoupling endothelial nitric-oxide synthase". The Journal of Biological Chemistry. 278 (25): 22546–54. June 2003. doi:10.1074/jbc.M302227200. PMID 12692136.
  26. ^ "Ascorbic acid and tetrahydrobiopterin: looking beyond nitric oxide bioavailability". Cardiovascular Research. 84 (2): 178–9. November 2009. doi:10.1093/cvr/cvp307. PMID 19744948.
  27. ^ "Folic acid prevents nitroglycerin-induced nitric oxide synthase dysfunction and nitrate tolerance: a human in vivo study". Circulation. 104 (10): 1119–23. September 2001. doi:10.1161/hc3501.095358. PMID 11535566.
  28. ^ Cavaleri et al. Blood concentrations of neopterin and biopterin in subjects with depression: A systematic review and meta-analysis Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry 2023.
  29. ^ "Search results for Kuvan". ClinicalTrials.gov. U.S. National Library of Medicine.
  30. ^ "BioMarin Initiates Phase 3b Study to Evaluate the Effects of Kuvan on Neurophychiatric Symptoms in Subjects with PKU". BioMarin Pharmaceutical Inc. 17 August 2010.
  31. ^ "A randomized, placebo-controlled, double-blind study of sapropterin to treat ADHD symptoms and executive function impairment in children and adults with sapropterin-responsive phenylketonuria". Molecular Genetics and Metabolism. 114 (3): 415–24. March 2015. doi:10.1016/j.ymgme.2014.11.011. PMID 25533024. Unknown parameter |displayauthors= ignored (bantuan)
  32. ^ Cavaleri et al. Blood concentrations of neopterin and biopterin in subjects with depression: A systematic review and meta-analysis Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry 2023.
  33. ^ "Possible effects of tetrahydrobiopterin treatment in six children with autism--clinical and positron emission tomography data: a pilot study". Developmental Medicine and Child Neurology. 39 (5): 313–8. May 1997. doi:10.1111/j.1469-8749.1997.tb07437.x. PMID 9236697. Unknown parameter |displayauthors= ignored (bantuan)
  34. ^ "Tetrahydrobiopterin as a novel therapeutic intervention for autism". Neurotherapeutics. 7 (3): 241–9. July 2010. doi:10.1016/j.nurt.2010.05.004. PMC 2908599. PMID 20643376.
  35. ^ "Tetrahydrobiopterin: regulator of endothelial nitric oxide synthase in vascular disease". Trends in Cardiovascular Medicine. 14 (8): 323–7. November 2004. doi:10.1016/j.tcm.2004.10.003. PMID 15596110.
  36. ^ "Tetrahydrobiopterin-dependent preservation of nitric oxide-mediated endothelial function in diabetes by targeted transgenic GTP-cyclohydrolase I overexpression". The Journal of Clinical Investigation. 112 (5): 725–35. September 2003. doi:10.1172/JCI17786. PMC 182196. PMID 12952921. Unknown parameter |displayauthors= ignored (bantuan)
  37. ^ "Pivotal role for endothelial tetrahydrobiopterin in pulmonary hypertension". Circulation. 111 (16): 2126–33. April 2005. doi:10.1161/01.CIR.0000162470.26840.89. PMID 15824200. Unknown parameter |displayauthors= ignored (bantuan)
  38. ^ "Systemic and vascular oxidation limits the efficacy of oral tetrahydrobiopterin treatment in patients with coronary artery disease". Circulation. 125 (11): 1356–66. March 2012. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.111.038919. PMC 5238935. PMID 22315282. Unknown parameter |displayauthors= ignored (bantuan)
  39. ^ "Treatment With Tetrahydrobiopterin Improves White Matter Maturation in a Mouse Model for Prenatal Hypoxia in Congenital Heart Disease". Journal of the American Heart Association. 8 (15): e012711. August 2019. doi:10.1161/JAHA.119.012711. PMC 6761654. PMID 31331224. Unknown parameter |displayauthors= ignored (bantuan)
  40. ^ "GTP Cyclohydrolase 1/Tetrahydrobiopterin Counteract Ferroptosis through Lipid Remodeling". ACS Central Science. 6 (1): 41–53. January 2020. doi:10.1021/acscentsci.9b01063. PMC 6978838. PMID 31989025. Unknown parameter |displayauthors= ignored (bantuan)
  41. ^ "Metabolic determinants of cancer cell sensitivity to canonical ferroptosis inducers". Nature Chemical Biology. 16 (12): 1351–1360. December 2020. doi:10.1038/s41589-020-0613-y. PMC 8299533. PMID 32778843. Unknown parameter |displayauthors= ignored (bantuan)
  42. ^ "Roles of tetrahydrobiopterin in promoting tumor angiogenesis". The American Journal of Pathology. 177 (5): 2671–2680. November 2010. doi:10.2353/ajpath.2010.100025. PMC 2966821. PMID 20847284. Unknown parameter |displayauthors= ignored (bantuan)

Pautan luar[sunting | sunting sumber]

Diambil daripada "https://ms.wikipedia.org/w/index.php?title=Tetrahidrobiopterin&oldid=6118939"